Uno studio di fase II su Glofitamab più Polatuzumab-R-CHP per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Pazienti precedentemente non trattati con DLBCL CD20-positivo, inclusa una delle seguenti diagnosi secondo la classificazione OMS 2016 delle neoplasie linfoidi

  • DLBCL, non altrimenti specificato (NOS)
  • Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti
  • DLBCL positivo al virus di Epstein-Barr, NAS
  • Linfoma ALK-positivo a grandi cellule B
  • DLBCL HHV8-positivo, NAS
  • Linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL), NAS
  • HGBCL con traslocazioni di MYC e BCL-2 o MYC e BCL-6
• Disponibilità di archivio (entro 90 giorni) o tessuto tumorale appena raccolto prima dell'arruolamento nello studio. Se il tessuto d'archivio non è disponibile o è ritenuto inadeguato, il tessuto tumorale deve essere ottenuto da una biopsia eseguita durante lo screening, a meno che non venga fornita un'eccezione dopo aver consultato il ricercatore principale.
• Punteggio IPI di 2-5
• ECOG Performance Status di 0, 1 o 2 (vedi Appendice A)
• Maggiore o uguale a 18 anni al momento della firma del consenso informato
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% alla scansione cardiaca con acquisizione multipla (MUGA) o all'ecocardiogramma cardiaco (ECHO)

• Adeguata funzione ematologica (a meno che non sia dovuta a una malattia di base, come stabilito ad esempio da un esteso coinvolgimento del midollo osseo o a causa di ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da parte del DLBCL secondo lo sperimentatore), definita come segue:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL senza trasfusioni per 14 giorni prima del primo trattamento
  • ANC ≥ 1.000/μL
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/μL

• I partecipanti devono disporre di un organo adeguato come definito di seguito:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) o <3 x ULN nei partecipanti con malattia di Gilbert
  • PT o INR > 1,5 l'ULN in assenza di terapia anticoagulante o lupus anticoagulante
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale
  • Funzionalità renale adeguata definita da creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina (secondo Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min
• Almeno una lesione di linfoma misurabile bidimensionalmente avida di FDG alla scansione PET/TC, definita come > 1,5 cm nella sua dimensione più lunga alla scansione TC
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attive. Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento <1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per 12 mesi dopo l'ultima dose di pola-R-CHP, 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab e 9 mesi dopo l'ultima dose di polatuzumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace. L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile.
• Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso del preservativo e accordo all'astensione dalla donazione di sperma, come definito di seguito: con partner di sesso femminile in età fertile o partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare il preservativo durante periodo di trattamento e per 12 mesi dopo l'ultima dose di pola-R-CHP, 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab e 9 mesi dopo l'ultima dose di polatuzumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. I pazienti di sesso maschile che considerano la conservazione della fertilità devono depositare lo sperma prima del trattamento in studio.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a test mensili e terapia antivirale se indicato. I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono avere una carica virale non rilevabile.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Controindicazione a uno qualsiasi dei singoli componenti dei farmaci in studio, inclusa la precedente assunzione di antracicline, o anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche agli anticorpi monoclonali umanizzati o murini, o sensibilità o allergia nota ai prodotti murini. Saranno esclusi anche i pazienti con una storia di ipersensibilità al desametasone o ai corticosteroidi sistemici
• Pregresso trapianto di organi
• Storia di linfoma indolente o diagnosi attuale dei seguenti: linfoma follicolare di grado 3B; Linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico (linfoma della zona grigia); linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (timico); linfoma di Burkitt; Linfoma del sistema nervoso centrale (interessamento primario o secondario), DLBCL da versamento primario e DLBCL cutaneo primario

• Terapia precedente per DLBCL ad eccezione di:

  • Trattamento palliativo a breve termine con corticosteroidi (fino a 7 giorni).
  • Un ciclo di R-CHOP
• Precedente radioterapia nella regione mediastinica/pericardica
• Precedente trattamento con farmaci citotossici entro 5 anni dallo screening per qualsiasi condizione (ad es. Cancro, artrite reumatoide) o precedente utilizzo di qualsiasi anticorpo anti-CD20
• Uso precedente di qualsiasi anticorpo monoclonale entro 3 mesi dall'inizio del Ciclo 1; qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del Ciclo 1; vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del Ciclo 1
• Uso di corticosteroidi > 30 mg/die di prednisone o equivalente, per scopi diversi dal controllo dei sintomi del linfoma. I pazienti che ricevono un trattamento con corticosteroidi con ≤ 30 mg/die di prednisone o equivalente per ragioni diverse dal controllo dei sintomi del linfoma devono essere documentati per essere in una dose stabile della durata di almeno 4 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1. Pazienti che richiedono sintomi del linfoma il controllo durante lo screening può ricevere steroidi nel modo seguente: fino a 30 mg/die di prednisone o equivalente possono essere utilizzati per il controllo dei sintomi del linfoma durante lo screening, anche prima del completamento della stadiazione (non incluso come parte del trattamento pre-fase). Se è urgentemente necessario un trattamento con glucocorticoidi a dosi più elevate per il controllo dei sintomi del linfoma prima dell'inizio del trattamento in studio, le valutazioni del tumore devono essere completate prima dell'inizio di > 30 - 100 mg/giorno di prednisone o equivalente. Il prednisone > 30-100 mg/giorno o equivalente può essere somministrato per un massimo di 7 giorni come trattamento pre-fase. Come parte del trattamento pre-fase.

• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati medicamente o chirurgicamente con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥2 anni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
  • Cancro della pelle adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma prostatico localizzato e carcinoma prostatico a basso rischio sotto sorveglianza attiva (punteggio di Gleason 6 o inferiore, stadio 1 o 2)
  • Secondo l'opinione dello sperimentatore curante, esiste un potenziale limitato di interferenza con la sicurezza o l'efficacia del regime sperimentale. Tali eccezioni devono essere approvate dal ricercatore principale.
• Allattamento o gravidanza. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato
• Infezione attiva nota o riattivazione di un'infezione latente, sia essa batterica, virale; o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV (per gli antibiotici EV, ciò riguarda il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento antibiotico) entro 2 settimane dalla somministrazione
• Storia nota di stato sieropositivo per HIV o HTLV-1. Il test HTLV-1 è richiesto per i pazienti provenienti da paesi endemici (Giappone e Melanesia e paesi del bacino caraibico, Sud America, America centrale e Africa subsahariana)
• Malattia epatica clinicamente significativa inclusa infezione da epatite virale attiva, cirrosi o abuso di alcol in corso
• Evidenza di malattie concomitanti significative o non controllate che potrebbero influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, inclusa una storia significativa o estesa di malattie cardiovascolari come la classe III o IV della New York Heart Association o malattie cardiache obiettive di classe C o D, infarto del miocardio all'interno del ultimi 6 mesi, aritmie instabili o angina instabile o malattie polmonari
• Storia nota di malattia del sistema nervoso centrale o neurologica incluso ictus o emorragia intracranica entro 3 mesi prima dell'arruolamento o disturbo convulsivo
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore al basale o forma demielinizzante della malattia di Charcot-Marie-Tooth
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio o ciclo 1 diverso da quello per la diagnosi
• Malattia autoimmune attiva che richiede terapia. Sono ammissibili i pazienti con malattia autoimmune della tiroide con una dose stabile di sostituzione della tiroide o diabete di tipo 1 con una dose stabile di insulina.
• Storia nota o sospetta di HLH.