Studie fáze II s přípravkem Glofitamab plus Polatuzumab-R-CHP pro pacienty s vysoce rizikovým difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Dříve neléčení pacienti s CD20-pozitivním DLBCL, včetně jedné z následujících diagnóz podle klasifikace lymfoidních novotvarů WHO v roce 2016

  • DLBCL, jinak nespecifikováno (NOS)
  • Velký B-lymfom bohatý na T-buňky/histiocyty
  • Epstein-Barr virus-pozitivní DLBCL, NOS
  • ALK-pozitivní velkobuněčný B-lymfom
  • HHV8-pozitivní DLBCL, NOS
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně (HGBCL), NOS
  • HGBCL s translokacemi MYC a BCL-2 nebo MYC a BCL-6
• Dostupnost archivní (do 90 dnů) nebo čerstvě odebrané nádorové tkáně před zařazením do studie. Pokud archivní tkáň není k dispozici nebo je zjištěna jako nedostatečná, musí být nádorová tkáň získána z biopsie provedené při screeningu, pokud není po konzultaci s hlavním zkoušejícím udělena výjimka.
• IPI skóre 2-5
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2 (viz příloha A)
• Větší nebo rovno 18 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % při skenování srdeční vícenásobné brankové akvizice (MUGA) nebo srdečním echokardiogramu (ECHO)

• Přiměřená hematologická funkce (pokud není způsobena základním onemocněním, jak je prokázáno například rozsáhlým postižením kostní dřeně nebo hypersplenismem sekundárním k postižení sleziny DLBCL podle zkoušejícího), definovaná takto:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl bez transfuze po dobu 14 dnů před první léčbou
  • ANC ≥ 1 000/μL
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/μL

• Účastníci musí mít odpovídající orgán, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo < 3 x ULN u účastníků s Gilbertovou chorobou
  • PT nebo INR > 1,5 ULN při absenci terapeutické antikoagulace nebo lupus antikoagulancia
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN
  • Přiměřená funkce ledvin definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (podle Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min
• Alespoň jedna dvourozměrná FDG-avidní měřitelná lymfomová léze na PET/CT skenu, definovaná jako > 1,5 cm v nejdelším rozměru na CT skenu
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jsou-li sexuálně aktivní. Ženy musí během léčebného období a po dobu 12 měsíců po poslední dávce pola-R-CHP, 2 měsíce po poslední dávce abstinovat nebo používat metody antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání < 1 % ročně. dávku glofitamabu a 9 měsíců po poslední dávce polatuzumabu, podle toho, která doba je delší. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Žena je považována za ženu v plodném věku, tj. za plodnou, po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní. Metody permanentní sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu nepřetržitých 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce. Používání kondomů mužskými pacienty je vyžadováno, pokud partnerka není trvale sterilní.
• Pro muže: souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání kondomu a souhlas s upuštěním od darování spermatu, jak je definováno níže: S partnerkami v plodném věku nebo těhotnými partnerkami musí muži zůstat abstinovat nebo používat kondom během léčebné období a 12 měsíců po poslední dávce pola-R-CHP, 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu a 9 měsíců po poslední dávce polatuzumab, podle toho, co je delší. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Pacienti mužského pohlaví, kteří uvažují o zachování fertility, by měli před studijní léčbou uložit sperma.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pacienti musí být ochotni podstupovat měsíční testování a antivirovou terapii, pokud je to indikováno. Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Kontraindikace kterékoli z jednotlivých složek studovaných léčiv, včetně předchozího příjmu antracyklinů, nebo anamnézy závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na humanizované nebo myší monoklonální protilátky nebo známé citlivosti nebo alergie na myší produkty. Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na dexamethason nebo systémové kortikosteroidy budou rovněž vyloučeni
• Předchozí transplantace orgánů
• Anamnéza indolentního lymfomu nebo současná diagnóza: folikulární lymfom stupeň 3B; B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný, se znaky mezi DLBCL a klasickým Hodgkinovým lymfomem (lymfom šedé zóny); primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom; Burkittův lymfom; lymfom CNS (primární nebo sekundární postižení), primární výpotek DLBCL a primární kožní DLBCL

• Předchozí léčba DLBCL s výjimkou:

  • Paliativní, krátkodobá léčba kortikosteroidy (až 7 dní).
  • Jeden cyklus R-CHOP
• Předběžná radioterapie mediastinální/perikardiální oblasti
• Předchozí léčba cytotoxickými léky během 5 let od screeningu na jakýkoli stav (např. rakovina, revmatoidní artritida) nebo předchozí použití jakékoli protilátky proti CD20
• předchozí použití jakékoli monoklonální protilátky během 3 měsíců od začátku cyklu 1; jakákoliv hodnocená terapie během 28 dnů před začátkem cyklu 1; očkování živými vakcínami během 28 dnů před začátkem cyklu 1
• Užívání kortikosteroidů > 30 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu pro jiné účely než pro kontrolu symptomů lymfomu. U pacientů léčených kortikosteroidy v dávce ≤ 30 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu z jiných důvodů, než je kontrola symptomů lymfomu, musí být zdokumentováno, že užívají stabilní dávku po dobu nejméně 4 týdnů před začátkem cyklu 1. Pacienti, kteří vyžadují symptomy lymfomu kontrola během screeningu může dostávat steroidy následujícím způsobem: Ke kontrole symptomů lymfomu během screeningu, včetně před dokončením stagingu, lze použít až 30 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu (není součástí předfázové léčby). Pokud je naléhavě nutná léčba glukokortikoidy ve vyšších dávkách pro kontrolu symptomů lymfomu před zahájením studijní léčby, musí být hodnocení nádoru dokončeno před zahájením > 30 - 100 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Prednison > 30 - 100 mg/den nebo ekvivalent může být podáván po dobu maximálně 7 dnů jako předfázová léčba. V rámci předfázové léčby.

• Anamnéza jiných malignit, kromě:

  • Malignita léčená lékařsky nebo chirurgicky s léčebným záměrem a bez známé aktivní nemoci po dobu ≥ 2 let před první dávkou studovaného léku
  • Adekvátně léčená rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
  • Lokalizovaný karcinom prostaty a karcinom prostaty s nízkým rizikem při aktivním sledování (Gleasonovo skóre 6 nebo nižší, stadium 1 nebo 2)
  • Podle názoru ošetřujícího zkoušejícího existuje omezený potenciál narušit bezpečnost nebo účinnost zkušebního režimu. Takové výjimky musí schválit hlavní řešitel.
• Kojící nebo těhotná. Ženy ve fertilním věku si musí udělat těhotenský test maximálně 7 dní před zahájením léčby a negativní výsledek musí být doložen
• Známá aktivní infekce nebo reaktivace latentní infekce, ať už bakteriální, virové; nebo jakákoli závažnější epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky (u IV antibiotik se to týká dokončení posledního cyklu antibiotické léčby) do 2 týdnů od podání
• Známá anamnéza séropozitivního stavu HIV nebo HTLV-1. Testování HTLV-1 je vyžadováno u pacientů z endemických zemí (Japonsko a Melanésie a země v karibské pánvi, Jižní Amerika, Střední Amerika a subsaharská Afrika)
• Klinicky významné onemocnění jater včetně aktivní virové hepatitidy, cirhózy nebo současného zneužívání alkoholu
• Důkazy o významných nebo nekontrolovaných doprovodných onemocněních, která by mohla ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významné nebo rozsáhlé anamnézy kardiovaskulárních onemocnění, jako je New York Heart Association třídy III nebo IV nebo objektivní srdeční onemocnění třídy C nebo D, infarkt myokardu v rámci posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris nebo plicní onemocnění
• Známá anamnéza centrálního nervového systému nebo neurologického onemocnění včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 3 měsíců před zařazením do studie nebo záchvatové poruchy
• Periferní neuropatie stupně 2 nebo vyšší na počátku nebo demyelinizační forma Charcot-Marie-Toothovy choroby
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením nebo cyklus 1 jiný než pro diagnózu
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu. Vhodné jsou pacienti s autoimunitním onemocněním štítné žlázy na stabilní dávce substituce štítné žlázy nebo diabetem 1. typu na stabilní dávce inzulínu.
• Známá nebo podezřelá historie HLH.