Et fase II-studie af Glofitamab Plus Polatuzumab-R-CHP til patienter med højrisiko diffust storcellet B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Tidligere ubehandlede patienter med CD20-positiv DLBCL, inklusive en af ​​følgende diagnoser inden 2016 WHO-klassificering af lymfoide neoplasmer

  • DLBCL, ikke andet specificeret (NOS)
  • T-celle/histiocyt-rigt stort B-celle lymfom
  • Epstein-Barr virus-positiv DLBCL, NOS
  • ALK-positivt stort B-celle lymfom
  • HHV8-positiv DLBCL, NOS
  • Højgradigt B-celle lymfom (HGBCL), NOS
  • HGBCL med translokationer af MYC og BCL-2, eller MYC og BCL-6
• Tilgængelighed af arkiv (inden for 90 dage) eller frisk opsamlet tumorvæv før undersøgelsesindskrivning. Hvis arkivvæv er utilgængeligt eller vurderes at være utilstrækkeligt, skal tumorvæv udtages fra en biopsi udført ved screening, medmindre der gives en undtagelse efter samråd med den primære investigator.
• IPI-score på 2-5
• ECOG-ydelsesstatus på 0, 1 eller 2 (se appendiks A)
• Større end eller lig med 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % på cardiac multiple-gated acquisition (MUGA) scanning eller hjerteekkokardiogram (ECHO)

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion (medmindre det skyldes underliggende sygdom, som fastslået for eksempel ved omfattende knoglemarvspåvirkning eller på grund af hypersplenisme sekundært til involvering af milten af ​​DLBCL ifølge investigator), defineret som følger:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL uden transfusion i 14 dage før første behandling
  • ANC ≥ 1.000/μL
  • Blodpladeantal ≥ 75.000/μL

• Deltagere skal have tilstrækkeligt organ som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller < 3 x ULN hos deltagere med Gilberts sygdom
  • PT eller INR > 1,5 ULN i fravær af terapeutisk antikoagulering eller lupus antikoagulant
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN
  • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance (af Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min.
• Mindst én todimensionelt FDG-ivrig målbar lymfomlæsion på PET/CT-skanning, defineret som > 1,5 cm i sin længste dimension på CT-skanning
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge effektiv prævention, når de er seksuelt aktive. Kvinder skal forblive afholdende eller bruge præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på <1 % om året, i behandlingsperioden og i 12 måneder efter den sidste dosis af pola-R-CHP, 2 måneder efter den sidste. dosis af glofitamab, og 9 måneder efter den sidste dosis af polatuzumab, alt efter hvad der er længst. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på <1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i sammenhængende 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive patienten om, hvordan man opnår yderst effektiv prævention. Brug af kondomer af mandlige patienter er påkrævet, medmindre den kvindelige partner er permanent steril.
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden og i 12 måneder efter den sidste dosis af pola-R-CHP, 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab og 9 måneder efter den sidste dosis af polatuzumab, alt efter hvad der er længst. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Mandlige patienter, der overvejer at bevare fertiliteten, bør samle sædceller før undersøgelsesbehandling.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Patienter skal være villige til at få månedlig testning og antiviral behandling, hvis det er indiceret. Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal have en uopdagelig viral belastning.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikation til en hvilken som helst af de individuelle komponenter i undersøgelseslægemidler, inklusive forudgående modtagelse af antracykliner, eller historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistoffer eller kendt følsomhed eller allergi over for murine produkter. Patienter med en anamnese med overfølsomhed over for dexamethason eller systemiske kortikosteroider vil også blive udelukket
• Tidligere organtransplantation
• Anamnese med indolent lymfom eller aktuel diagnose af følgende: follikulært lymfom grad 3B; B-cellelymfom, uklassificerbart, med træk mellem DLBCL og klassisk Hodgkin-lymfom (gråzonelymfom); primært mediastinalt (thymus) stort B-celle lymfom; Burkitt lymfom; CNS lymfom (primær eller sekundær involvering), primær effusion DLBCL og primær kutan DLBCL

• Tidligere behandling for DLBCL med undtagelse af:

  • Palliativ, kortvarig behandling med kortikosteroider (op til 7 dage).
  • En cyklus af R-CHOP
• Forudgående strålebehandling til den mediastinale/pericardiale region
• Forudgående behandling med cytotoksiske lægemidler inden for 5 år efter screening for enhver tilstand (f.eks. cancer, leddegigt) eller forudgående brug af et hvilket som helst anti-CD20-antistof
• Forudgående brug af ethvert monoklonalt antistof inden for 3 måneder efter starten af ​​cyklus 1; enhver forsøgsbehandling inden for 28 dage før starten af ​​cyklus 1; vaccination med levende vacciner inden for 28 dage før starten af ​​cyklus 1
• Kortikosteroidbrug > 30 mg/dag af prednison eller tilsvarende, til andre formål end lymfomsymptomkontrol. Patienter, der får kortikosteroidbehandling med ≤ 30 mg/dag prednison eller tilsvarende af andre årsager end lymfomsymptomkontrol, skal dokumenteres at have en stabil dosis af mindst 4 ugers varighed før starten af ​​cyklus 1. Patienter, der har behov for lymfomsymptomer kontrol under screening kan modtage steroider på følgende måde: Op til 30 mg/dag af prednison eller tilsvarende kan anvendes til lymfomsymptomkontrol under screening, herunder før færdiggørelse af stadieinddeling (ikke inkluderet som en del af præfasebehandling). Hvis glukokortikoidbehandling er påtrængende nødvendig ved højere doser for lymfomsymptomkontrol før start af undersøgelsesbehandling, skal tumorvurderinger afsluttes før påbegyndelse af > 30 - 100 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Prednison > 30 - 100 mg/dag eller tilsvarende kan maksimalt gives i 7 dage som præfasebehandling. Som en del af præfasebehandlingen.

• Historie om andre maligne sygdomme, undtagen:

  • Malignitet behandlet medicinsk eller kirurgisk med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥2 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Tilstrækkeligt behandlet hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
  • Lokaliseret prostatacancer og lavrisiko prostatacancer ved aktiv overvågning (Gleason-score 6 eller derunder, trin 1 eller 2)
  • Efter den behandlende investigators opfattelse er der begrænset potentiale for at interferere med sikkerheden eller effekten af ​​forsøgsregimet. Sådanne undtagelser skal godkendes af hovedefterforskeren.
• Ammende eller gravid. Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget en graviditetstest max 7 dage før behandlingsstart, og et negativt resultat skal dokumenteres.
• Kendt aktiv infektion eller reaktivering af en latent infektion, hvad enten det er bakteriel, viral; eller enhver større infektionsepisode, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antibiotika (for IV-antibiotika, dette vedrører afslutningen af ​​sidste forløb med antibiotikabehandling) inden for 2 uger efter dosering
• Kendt historie med HIV eller HTLV-1 seropositiv status. HTLV-1-test er påkrævet for patienter fra endemiske lande (Japan og Melanesien og lande i det caribiske bassin, Sydamerika, Mellemamerika og Afrika syd for Sahara)
• Klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral hepatitisinfektion, skrumpelever eller aktuelt alkoholmisbrug
• Evidens for signifikante eller ukontrollerede samtidige sygdomme, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkningen af ​​resultaterne, herunder betydelig eller omfattende historie med hjerte-kar-sygdom, såsom New York Heart Association klasse III eller IV eller objektiv klasse C eller D hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for sidste 6 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina eller lungesygdom
• Kendt historie med centralnervesystemet eller neurologisk sygdom, inklusive slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 3 måneder før indskrivning eller anfaldsforstyrrelse
• Grad 2 eller højere perifer neuropati ved baseline eller demyeliniserende form for Charcot-Marie-Tooth sygdom
• Større operation inden for 4 uger før start eller cyklus 1 bortset fra diagnose
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver behandling. Patienter med autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom på en stabil dosis af skjoldbruskkirteludskiftning eller type 1-diabetes på en stabil dosis insulin er berettiget.
• Kendt eller mistænkt historie om HLH.