Essai randomisé de phase I/II de la doxorubicine LB-100 plus par rapport à la doxorubicine seule dans les sarcomes avancés des tissus mous (Enhancer)

Critères d'inclusion Phase I :

1. Le patient doit fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution des procédures spécifiques à l'étude et doit être disposé à se conformer au traitement et au suivi. Le consentement éclairé doit être obtenu avant le début du processus de dépistage. Procédures réalisées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du patient (par ex. formule sanguine, tests d'imagerie, etc.) et obtenus avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisés à des fins de dépistage ou de référence tant que ces procédures sont menées conformément au protocole.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Diagnostic de sarcome des tissus mous avancé/métastatique (sarcome pléomorphe indifférencié, léiomyosarcome, liposarcome myxoïde et myxoïde hypercellulaire, myxofibrosarcome, sarcome NOS, sarcome synovial, fibrosarcome ou tumeur maligne de la gaine nerveuse) confirmé par un examen central de pathologie.
4. Le tissu tumoral pré-traitement obligatoire inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) doit être fourni à tous les sujets sans exception pour l'examen central de pathologie et l'étude translationnelle. Si la biopsie archivée n'est pas disponible ou date de plus de 3 mois, le patient doit être disposé à subir une nouvelle biopsie avant le traitement de la tumeur primaire ou métastatique (biopsie de base) dans les 28 jours précédant l'inscription.
5. Le patient doit accepter de subir une deuxième biopsie obligatoire juste avant le début du 3e cycle et accepter que cet échantillon soit utilisé pour l'étude translationnelle.
6. Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-1.
8. Le patient doit être naïf de tout traitement antérieur par anthracyclines (même pas en chimiothérapie adjuvante).
9. Fonction organique, hépatique, rénale, cardiaque et hématologique adéquate.

10. Tests de laboratoire comme suit :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 200/mm³
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
    • Hg > 9 g/dL
    • Bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
    • TP et INR ≤ 1,5
    • AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN
    • Créatinine ≤ 1,5 mg/dL ou clairance estimée de la créatinine ≥ 60 mL/min
    • Glycémie < 150 mg/dL
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiogramme ou MUGA, évaluée dans les 28 jours précédant l'inscription.
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes au moment de l'entrée dans l'étude.
13. Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion Phase I :

1. Diagnostic différent des sous-types histologiques éligibles.
2. Traitement antérieur par la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines ou tout autre traitement systémique. L'exception est un traitement systémique antérieur pour un néoplasme antérieur (voir critère d'exclusion 10), s'il est contrôlé, tant qu'il n'incluait pas d'anthracyclines.
3. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris (sans s'y limiter) : insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angor instable ou angioplastie coronarienne, ou pose d'un stent dans les 24 semaines précédant l'enregistrement, arythmie cardiaque instable ( troubles du rythme cardiaque en cours de NCI CTCAE version 5.0 Grade >= 2), maladie psychiatrique connue qui limiterait la conformité à l'étude, défibrillateurs intracardiaques, métastases cardiaques connues ou morphologie anormale des valves cardiaques (>= Grade 3).
4. Les sérologies VHB et VHC doivent être réalisées avant l'inclusion. Si HbsAg est positif, il est recommandé de rejeter l'existence d'une phase réplicative (HbaAg+, DNA VHB+). Si ceux-ci étaient positifs, l'inclusion n'est pas recommandée, laissant à la discrétion des investigateurs le traitement préventif par lamivudine. Si un patient potentiel est positif pour les anticorps anti-VHC, la présence du virus doit être exclue par une PCR qualitative, ou le patient ne doit PAS être inclus dans l'étude (si une PCR qualitative ne peut pas être effectuée, le patient ne pourra pas entrer dans l'étude).

5. L'une des maladies suivantes au cours des 6 derniers mois :

   • Infarctus du myocarde
   • Angine sévère ou instable
   • Greffe de pontage coronarien ou périphérique
   • Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT)
   • Embolie pulmonaire
6. Preuve d'une diathèse hémorragique.
7. Dysrythmies cardiaques persistantes > Grade 2.
8. Intervalle QTc prolongé (c'est-à-dire, QTc > 450 msec pour les hommes ou QTc > 470 msec pour les femmes) sur l'ECG de base.
9. Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
10. Antécédents d'un autre cancer à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou d'un cancer du col de l'utérus in situ correctement traité, ou avec un intervalle sans rechute de plus de 3 ans après le traitement du cancer primitif sans risque substantiel de récidive.
11. Présence de métastases cérébrales ou du système nerveux central au moment de l'inscription.
12. Le patient n'est pas disposé à fournir des échantillons de tumeurs translationnels obligatoires ou des biopsies (si nécessaire) ne peuvent pas être facilement prélevées.

Critères d'inclusion Phase II :

1. Le patient doit fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution des procédures spécifiques à l'étude et doit être disposé à se conformer au traitement et au suivi. Le consentement éclairé doit être obtenu avant le début du processus de dépistage. Procédures réalisées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du patient (par ex. formule sanguine, tests d'imagerie, etc.) et obtenus avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisés à des fins de dépistage ou de référence tant que ces procédures sont menées conformément au protocole.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Diagnostic de sarcome des tissus mous avancé/métastatique (sarcome pléomorphe indifférencié ou léiomyosarcome) confirmé par un examen anatomopathologique central.
4. Le tissu tumoral pré-traitement obligatoire inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE) doit être fourni à tous les sujets sans exception pour l'examen central de pathologie et l'étude translationnelle. Si la biopsie archivée n'est pas disponible ou date de plus de 3 mois, le patient doit être disposé à subir une nouvelle biopsie avant le traitement de la tumeur primaire ou métastatique (biopsie de base) dans les 28 jours précédant l'inscription.
5. Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-1.
7. Le patient doit être naïf de tout traitement antérieur par anthracyclines (même pas en chimiothérapie adjuvante).
8. Fonction organique, hépatique, rénale, cardiaque et hématologique adéquate.

9. Tests de laboratoire comme suit :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 200/mm³
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
   • TP et INR ≤ 1,5
   • AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN
   • Créatinine ≤ 1,5 mg/dL ou clairance estimée de la créatinine ≥ 60 mL/min
   • Glycémie < 150 mg/dL 10. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiogramme ou MUGA, évaluée dans les 28 jours précédant l'inscription.

11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Les patientes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes au moment de l'entrée dans l'étude.

12. Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion Phase II :

1. Diagnostic de tout sarcome différent du sarcome pléomorphe indifférencié et du léiomyosarcome.
2. Traitement antérieur par la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines ou tout autre traitement systémique. L'exception est un traitement systémique antérieur pour un néoplasme antérieur (voir critère d'exclusion 10), s'il est contrôlé, tant qu'il n'incluait pas d'anthracyclines.
3. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris (sans s'y limiter) : insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angor instable ou angioplastie coronarienne, ou pose d'un stent dans les 24 semaines précédant l'enregistrement, arythmie cardiaque instable ( troubles du rythme cardiaque en cours de NCI CTCAE version 5.0 Grade >= 2), maladie psychiatrique connue qui limiterait la conformité à l'étude, défibrillateurs intracardiaques, métastases cardiaques connues ou morphologie anormale des valves cardiaques (>= Grade 3).
4. Les sérologies VHB et VHC doivent être réalisées avant l'inclusion. Si HbsAg est positif, il est recommandé de rejeter l'existence d'une phase réplicative (HbaAg+, DNA VHB+). Si ceux-ci étaient positifs, l'inclusion n'est pas recommandée, laissant à la discrétion des investigateurs le traitement préventif par lamivudine. Si un patient potentiel est positif pour les anticorps anti-VHC, la présence du virus doit être exclue par une PCR qualitative, ou le patient ne doit PAS être inclus dans l'étude (si une PCR qualitative ne peut pas être effectuée, le patient ne pourra pas entrer dans l'étude).

5. L'une des maladies suivantes au cours des 6 derniers mois :

   • Infarctus du myocarde
   • Angine sévère ou instable
   • Greffe de pontage coronarien ou périphérique
   • Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT)
   • Embolie pulmonaire
6. Preuve d'une diathèse hémorragique.
7. Dysrythmies cardiaques persistantes > Grade 2.
8. Intervalle QTc prolongé (c'est-à-dire, QTc > 450 msec pour les hommes ou QTc > 470 msec pour les femmes) sur l'ECG de base.
9. Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
10. Antécédents d'un autre cancer à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou d'un cancer du col de l'utérus in situ correctement traité, ou avec un intervalle sans rechute de plus de 3 ans après le traitement du cancer primitif sans risque substantiel de récidive.
11. Présence de métastases cérébrales ou du système nerveux central au moment de l'inscription.
12. Le patient n'est pas disposé à fournir des échantillons de tumeurs translationnels obligatoires ou des biopsies (si nécessaire) ne peuvent pas être facilement prélevées.