Randomisierte Phase-I/II-Studie mit LB-100 plus Doxorubicin im Vergleich zu Doxorubicin allein bei fortgeschrittenen Weichteilsarkomen (Enhancer)

Einschlusskriterien Phase I:

1. Der Patient muss vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, die Behandlung und Nachsorge einzuhalten. Die Einverständniserklärung muss vor Beginn des Screening-Prozesses eingeholt werden. Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Patienten durchgeführt werden (z. Blutbild, bildgebende Tests usw.) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden, dürfen für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, solange diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Diagnose eines fortgeschrittenen/metastasierten Weichteilsarkoms (undifferenziertes pleomorphes Sarkom, Leiomyosarkom, myxoides und hyperzelluläres myxoides Liposarkom, Myxofibrosarkom, NOS-Sarkom, Synovialsarkom, Fibrosarkom oder maligner Nervenscheidentumor), bestätigt durch zentrale pathologische Überprüfung.
4. Formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Tumorgewebe vor der Behandlung muss für alle Probanden ausnahmslos für die zentrale pathologische Überprüfung und die translationale Studie bereitgestellt werden. Wenn keine Archivbiopsie verfügbar ist oder älter als 3 Monate ist, muss der Patient bereit sein, innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme eine erneute Biopsie des primären oder metastasierten Tumors (Baseline-Biopsie) vor der Behandlung durchführen zu lassen.
5. Der Patient muss bereit sein, sich kurz vor Beginn des 3. Zyklus einer zweiten obligatorischen Biopsie zu unterziehen, und zustimmen, dass diese Probe für die translationale Studie verwendet wird.
6. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
8. Der Patient darf keine Vorbehandlung mit Anthrazyklinen (auch nicht bei adjuvanter Chemotherapie) gehabt haben.
9. Angemessene Organ-, Leber-, Nieren-, Herz- und hämatologische Funktion.

10. Labortests wie folgt:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.200/mm³
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³
    • Hg > 9 g/dl
    • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • PT und INR ≤ 1,5
    • AST und ALT ≤ 2,5 mal ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
    • Blutzucker < 150 mg/dl
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan, bewertet innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Die Patientinnen dürfen bei Studieneintritt nicht schwanger sein oder stillen.
13. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zugestimmt haben, während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien Phase I:

1. Diagnose abweichend von den wählbaren histologischen Subtypen.
2. Vorherige Behandlung mit Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin und/oder anderen Anthrazyklinen oder einer anderen systemischen Therapie. Ausnahme ist eine vorangegangene systemische Therapie einer vorangegangenen Neoplasie (siehe Ausschlusskriterium 10), sofern diese kontrolliert ist, sofern sie keine Anthrazykline beinhaltete.
3. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich (nicht beschränkt auf): symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabile Angina pectoris oder koronare Angioplastie oder Stenting innerhalb von 24 Wochen vor der Registrierung, instabile Herzrhythmusstörungen ( andauernde Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Version 5.0 Grad >= 2), bekannte psychiatrische Erkrankung, die die Studiencompliance einschränken würde, intrakardiale Defibrillatoren, bekannte Herzmetastasen oder abnormale Herzklappenmorphologie (>= Grad 3).
4. HBV- und HCV-Serologien müssen vor der Aufnahme durchgeführt werden. Wenn HbsAg positiv ist, wird empfohlen, das Vorhandensein einer replikativen Phase (HbaAg+, DNA VHB+) abzulehnen. Wenn diese positiv waren, wird der Einschluss nicht empfohlen, wobei die vorbeugende Behandlung mit Lamivudin im Ermessen des Prüfarztes bleibt. Wenn ein potenzieller Patient positiv auf Anti-HCV-Antikörper ist, sollte das Vorhandensein des Virus mit einer qualitativen PCR ausgeschlossen werden, oder der Patient sollte NICHT in die Studie aufgenommen werden (wenn eine qualitative PCR nicht durchgeführt werden kann, ist der Patient dazu nicht in der Lage Studium betreten).

5. Eine der folgenden Krankheiten/Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Herzinfarkt
   • Schwere oder instabile Angina
   • Koronar- oder peripheres Arterien-Bypass-Transplantat
   • Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA)
   • Lungenembolie
6. Nachweis einer Blutungsdiathese.
7. Andauernde Herzrhythmusstörungen > Grad 2.
8. Verlängertes QTc-Intervall (d. h. QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen) im Ausgangs-EKG.
9. Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
10. Vorgeschichte eines anderen Krebses mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms oder eines in situ-Zervixkarzinoms oder mit einem rezidivfreien Intervall von mehr als 3 Jahren nach der Behandlung des Primärkrebses ohne wesentliches Rezidivrisiko.
11. Vorhandensein von Metastasen im Gehirn oder zentralen Nervensystem zum Zeitpunkt der Einschreibung.
12. Der Patient ist nicht bereit, obligatorische translationale Tumorproben bereitzustellen, oder Biopsien (falls erforderlich) können nicht einfach entnommen werden.

Einschlusskriterien Phase II:

1. Der Patient muss vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, die Behandlung und Nachsorge einzuhalten. Die Einverständniserklärung muss vor Beginn des Screening-Prozesses eingeholt werden. Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Patienten durchgeführt werden (z. Blutbild, Bildgebungstests usw.) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden, dürfen für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, solange diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Diagnose eines fortgeschrittenen/metastasierten Weichteilsarkoms (undifferenziertes pleomorphes Sarkom oder Leiomyosarkom), bestätigt durch zentrale pathologische Überprüfung.
4. Formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Tumorgewebe vor der Behandlung muss für alle Probanden ausnahmslos für die zentrale pathologische Überprüfung und die translationale Studie bereitgestellt werden. Wenn keine Archivbiopsie verfügbar ist oder älter als 3 Monate ist, muss der Patient bereit sein, innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme eine erneute Biopsie des primären oder metastasierten Tumors (Baseline-Biopsie) vor der Behandlung durchführen zu lassen.
5. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
7. Der Patient darf keine Vorbehandlung mit Anthrazyklinen (auch nicht bei adjuvanter Chemotherapie) gehabt haben.
8. Angemessene Organ-, Leber-, Nieren-, Herz- und hämatologische Funktion.

9. Labortests wie folgt:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.200/mm³
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm³
   • Hg > 9 g/dl
   • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   • PT und INR ≤ 1,5
   • AST und ALT ≤ 2,5 mal ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
   • Blutzucker < 150 mg/dl 10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan, bewertet innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme.

11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Die Patientinnen dürfen bei Studieneintritt nicht schwanger sein oder stillen.

12. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen zugestimmt haben, während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien Phase II:

1. Diagnose eines Sarkoms, das sich vom undifferenzierten pleomorphen Sarkom und Leiomyosarkom unterscheidet.
2. Vorherige Behandlung mit Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin und/oder anderen Anthrazyklinen oder einer anderen systemischen Therapie. Ausnahme ist eine vorangegangene systemische Therapie einer vorangegangenen Neoplasie (siehe Ausschlusskriterium 10), sofern diese kontrolliert ist, sofern sie keine Anthrazykline beinhaltete.
3. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich (nicht beschränkt auf): symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabile Angina pectoris oder koronare Angioplastie oder Stenting innerhalb von 24 Wochen vor der Registrierung, instabile Herzrhythmusstörungen ( andauernde Herzrhythmusstörungen von NCI CTCAE Version 5.0 Grad >= 2), bekannte psychiatrische Erkrankung, die die Studiencompliance einschränken würde, intrakardiale Defibrillatoren, bekannte Herzmetastasen oder abnormale Herzklappenmorphologie (>= Grad 3).
4. HBV- und HCV-Serologien müssen vor der Aufnahme durchgeführt werden. Wenn HbsAg positiv ist, wird empfohlen, das Vorhandensein einer replikativen Phase (HbaAg+, DNA VHB+) abzulehnen. Wenn diese positiv waren, wird der Einschluss nicht empfohlen, wobei die vorbeugende Behandlung mit Lamivudin im Ermessen des Prüfarztes bleibt. Wenn ein potenzieller Patient positiv auf Anti-HCV-Antikörper ist, sollte das Vorhandensein des Virus mit einer qualitativen PCR ausgeschlossen werden, oder der Patient sollte NICHT in die Studie aufgenommen werden (wenn eine qualitative PCR nicht durchgeführt werden kann, ist der Patient dazu nicht in der Lage Studium betreten).

5. Eine der folgenden Krankheiten/Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Herzinfarkt
   • Schwere oder instabile Angina
   • Koronar- oder peripheres Arterien-Bypass-Transplantat
   • Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA)
   • Lungenembolie
6. Nachweis einer Blutungsdiathese.
7. Andauernde Herzrhythmusstörungen > Grad 2.
8. Verlängertes QTc-Intervall (d. h. QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen) im Ausgangs-EKG.
9. Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
10. Vorgeschichte eines anderen Krebses mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms oder eines in situ-Zervixkarzinoms oder mit einem rezidivfreien Intervall von mehr als 3 Jahren nach der Behandlung des Primärkrebses ohne wesentliches Rezidivrisiko.
11. Vorhandensein von Metastasen im Gehirn oder zentralen Nervensystem zum Zeitpunkt der Einschreibung.
12. Der Patient ist nicht bereit, obligatorische translationale Tumorproben bereitzustellen, oder Biopsien (falls erforderlich) können nicht einfach entnommen werden.