Рандомизированное исследование фазы I/II исследования LB-100 плюс доксорубицин в сравнении с доксорубицином в монотерапии поздних сарком мягких тканей (Enhancer)

Критерии включения Этап I:

1. Пациент должен предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур, связанных с исследованием, и должен быть готов соблюдать лечение и последующее наблюдение. Информированное согласие должно быть получено до начала процесса скрининга. Процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения пациента (например, анализ крови, визуализирующие тесты и т. д.) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для целей скрининга или исходного уровня, если эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Диагноз запущенной/метастатической саркомы мягких тканей (недифференцированная плеоморфная саркома, лейомиосаркома, миксоидная и гиперклеточная миксоидная липосаркома, миксофибросаркома, саркома NOS, синовиальная саркома, фибросаркома или злокачественная опухоль оболочки нерва) подтвержден центральным патоморфологическим обзором.
4. Обязательная опухолевая ткань, фиксированная формалином и залитая парафином (FFPE), перед обработкой должна быть предоставлена ​​всем субъектам без исключения для обзора центральной патологии и трансляционного исследования. Если архивная биопсия недоступна или она старше 3 месяцев, пациент должен быть готов пройти повторную биопсию первичной или метастатической опухоли перед лечением (исходная биопсия) в течение 28 дней до включения в исследование.
5. Пациент должен быть готов пройти вторую обязательную биопсию непосредственно перед началом 3-го цикла и согласиться на использование этого образца для поступательного исследования.
6. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
8. Пациент должен быть наивен в предыдущем лечении антрациклинами (даже в адъювантной химиотерапии).
9. Адекватная органная, печеночная, почечная, сердечная и гематологическая функции.

10. Лабораторные тесты следующим образом:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1200/мм³
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
    • Hg > 9 г/дл
    • Билирубин ≤ 1,5 мг/дл
    • ПВ и МНО ≤ 1,5
    • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше ВГН
    • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
    • Глюкоза крови < 150 мг/дл
11. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиограммы или MUGA-сканирования оценивалась в течение 28 дней до включения в исследование.
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до зачисления. Пациенты не должны быть беременными или кормящими на момент включения в исследование.
13. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения Фаза I:

1. Диагноз отличается от поддающихся проверке гистологических подтипов.
2. Предшествующее лечение доксорубицином, эпирубицином, идарубицином и/или другими антрациклинами или любой другой системной терапией. Исключением является предыдущая системная терапия перенесенного новообразования (см. критерии исключения 10), если она находится под контролем, при условии, что она не включает антрациклины.
3. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая (не ограничиваясь): симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] III/IV), нестабильную стенокардию или коронарную ангиопластику или стентирование в течение 24 недель до регистрации, нестабильную сердечную аритмию ( продолжающиеся сердечные аритмии по NCI CTCAE версии 5.0, степень >= 2), известное психическое заболевание, которое может ограничить приверженность исследованию, внутрисердечные дефибрилляторы, известные метастазы в сердце или аномалии морфологии сердечного клапана (>= степень 3).
4. Перед включением необходимо провести серологические исследования на ВГВ и ВГС. Если HbsAg положителен, рекомендуется исключить наличие репликативной фазы (HbaAg+, ДНК VHB+). Если это были положительные результаты, включение не рекомендуется, оставляя на усмотрение исследователей превентивное лечение ламивудином. Если потенциальный пациент имеет положительный результат на антитела к ВГС, наличие вируса следует исключить с помощью качественной ПЦР, или пациента НЕ следует включать в исследование (если качественная ПЦР не может быть выполнена, пациент не сможет войти в исследование).

5. Любое из следующих заболеваний/заболеваний в течение предыдущих 6 месяцев:

   • Инфаркт миокарда
   • Тяжелая или нестабильная стенокардия
   • Шунтирование коронарных или периферических артерий
   • Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
   • Легочная эмболия
6. Признаки геморрагического диатеза.
7. Продолжающиеся сердечные аритмии > 2 степени.
8. Удлиненный интервал QTc (т. е. QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин) на исходной ЭКГ.
9. Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
10. Наличие в анамнезе другого рака, за исключением адекватно пролеченной базально-клеточной карциномы или рака шейки матки in situ, или с безрецидивным интервалом более 3 лет после лечения первичного рака без существенного риска рецидива.
11. Наличие метастазов в головной мозг или центральную нервную систему на момент регистрации.
12. Пациент не желает предоставлять обязательные поступательные образцы опухоли, или биопсию (при необходимости) нелегко взять.

Критерии включения Этап II:

1. Пациент должен предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур, связанных с исследованием, и должен быть готов соблюдать лечение и последующее наблюдение. Информированное согласие должно быть получено до начала процесса скрининга. Процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения пациента (например, анализ крови, визуализирующие тесты и т. д.) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для целей скрининга или исходного уровня, если эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Диагноз распространенной/метастатической саркомы мягких тканей (недифференцированная плеоморфная саркома или лейомиосаркома), подтвержденный обзором центральной патологии.
4. Обязательная опухолевая ткань, фиксированная формалином и залитая парафином (FFPE), перед обработкой должна быть предоставлена ​​всем субъектам без исключения для обзора центральной патологии и трансляционного исследования. Если архивная биопсия недоступна или она старше 3 месяцев, пациент должен быть готов пройти повторную биопсию первичной или метастатической опухоли перед лечением (исходная биопсия) в течение 28 дней до включения в исследование.
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
7. Пациент должен быть наивен в предыдущем лечении антрациклинами (даже в адъювантной химиотерапии).
8. Адекватная органная, печеночная, почечная, сердечная и гематологическая функции.

9. Лабораторные тесты следующим образом:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1200/мм³
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
   • Hg > 9 г/дл
   • Билирубин ≤ 1,5 мг/дл
   • ПВ и МНО ≤ 1,5
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше ВГН
   • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
   • Глюкоза крови < 150 мг/дл 10. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиограммы или MUGA-сканирования оценивалась в течение 28 дней до включения в исследование.

11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до зачисления. Пациенты не должны быть беременными или кормящими на момент включения в исследование.

12. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения Фаза II:

1. Диагностика любой саркомы отличается от недифференцированной плеоморфной саркомы и лейомиосаркомы.
2. Предшествующее лечение доксорубицином, эпирубицином, идарубицином и/или другими антрациклинами или любой другой системной терапией. Исключением является предыдущая системная терапия перенесенного новообразования (см. критерии исключения 10), если она находится под контролем, при условии, что она не включает антрациклины.
3. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая (не ограничиваясь): симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] III/IV), нестабильную стенокардию или коронарную ангиопластику или стентирование в течение 24 недель до регистрации, нестабильную сердечную аритмию ( продолжающиеся сердечные аритмии по NCI CTCAE версии 5.0, степень >= 2), известное психическое заболевание, которое может ограничить приверженность исследованию, внутрисердечные дефибрилляторы, известные метастазы в сердце или аномалии морфологии сердечного клапана (>= степень 3).
4. Перед включением необходимо провести серологические исследования на ВГВ и ВГС. Если HbsAg положителен, рекомендуется исключить наличие репликативной фазы (HbaAg+, ДНК VHB+). Если это были положительные результаты, включение не рекомендуется, оставляя на усмотрение исследователей превентивное лечение ламивудином. Если потенциальный пациент имеет положительный результат на антитела к ВГС, наличие вируса следует исключить с помощью качественной ПЦР, или пациента НЕ следует включать в исследование (если качественная ПЦР не может быть выполнена, пациент не сможет войти в исследование).

5. Любое из следующих заболеваний/заболеваний в течение предыдущих 6 месяцев:

   • Инфаркт миокарда
   • Тяжелая или нестабильная стенокардия
   • Шунтирование коронарных или периферических артерий
   • Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
   • Легочная эмболия
6. Признаки геморрагического диатеза.
7. Продолжающиеся сердечные аритмии > 2 степени.
8. Удлиненный интервал QTc (т. е. QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин) на исходной ЭКГ.
9. Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
10. Наличие в анамнезе другого рака, за исключением адекватно пролеченной базально-клеточной карциномы или рака шейки матки in situ, или с безрецидивным интервалом более 3 лет после лечения первичного рака без существенного риска рецидива.
11. Наличие метастазов в головной мозг или центральную нервную систему на момент регистрации.
12. Пациент не желает предоставлять обязательные поступательные образцы опухоли, или биопсию (при необходимости) нелегко взять.