Ensayo aleatorizado de fase I/II de LB-100 más doxorrubicina frente a doxorrubicina sola de sarcomas de tejido blando avanzados (Enhancer)

Criterios de Inclusión Fase I:

1. El paciente debe dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de los procedimientos específicos del estudio y debe estar dispuesto a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento informado debe obtenerse antes del inicio del proceso de selección. Procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del paciente (p. hemograma, pruebas de diagnóstico por la imagen, etc.) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen según lo especificado en el protocolo.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Diagnóstico de sarcoma de tejido blando avanzado/metastásico (sarcoma pleomórfico indiferenciado, leiomiosarcoma, liposarcoma mixoide e hipercelular mixoide, mixofibrosarcoma, sarcoma NOS, sarcoma sinovial, fibrosarcoma o tumor maligno de la vaina nerviosa) confirmado por revisión anatomopatológica central.
4. Se debe proporcionar tejido tumoral fijado en formalina incluido en parafina (FFPE) antes del tratamiento obligatorio para todos los sujetos sin excepción para la revisión patológica central y el estudio traslacional. Si la biopsia de archivo no está disponible o tiene más de 3 meses, el paciente debe estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia previa al tratamiento del tumor primario o metastásico (biopsia de referencia) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
5. El paciente debe estar dispuesto a someterse a una segunda biopsia obligatoria justo antes del inicio del 3er ciclo y aceptar que esta muestra se utilice para el estudio traslacional.
6. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
7. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
8. El paciente debe ser naïve de cualquier tratamiento previo con antraciclinas (ni siquiera en quimioterapia adyuvante).
9. Función adecuada de órganos, hepática, renal, cardíaca y hematológica.

10. Pruebas de laboratorio de la siguiente manera:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1200/mm³
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
    • Hg > 9 g/dL
    • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
    • TP e INR ≤ 1,5
    • AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN
    • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min
    • Glucosa en sangre < 150 mg/dL
11. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 % por ecocardiograma o exploración MUGA evaluada dentro de los 28 días antes de la inscripción.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando al ingresar al estudio.
13. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de Exclusión Fase I:

1. Diagnóstico diferente a los subtipos histológicos elegibles.
2. Tratamiento previo con doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y/u otras antraciclinas o cualquier otra terapia sistémica. Se exceptúa el tratamiento sistémico previo de una neoplasia previa (ver criterio de exclusión 10), si esta está controlada, siempre que no incluyera antraciclinas.
3. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye (sin limitarse a): insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] III/IV), angina de pecho inestable o angioplastia coronaria, o colocación de stent dentro de las 24 semanas anteriores al registro, arritmia cardíaca inestable ( arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE versión 5.0 Grado >= 2), enfermedad psiquiátrica conocida que limitaría el cumplimiento del estudio, desfibriladores intracardíacos, metástasis cardíaca conocida o morfología anormal de la válvula cardíaca (>= Grado 3).
4. Las serologías de VHB y VHC deben realizarse antes de la inclusión. Si HbsAg es positivo se recomienda descartar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si estos fueran positivos no se recomienda su inclusión, quedando a criterio de los investigadores el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo para anticuerpos anti-VHC, se debe descartar la presencia del virus con una PCR cualitativa, o NO se debe incluir al paciente en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá ingresar al estudio).

5. Cualquiera de las siguientes enfermedades/enfermedades en los últimos 6 meses:

   • Infarto de miocardio
   • Angina severa o inestable
   • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica
   • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT)
   • Embolia pulmonar
6. Evidencia de una diátesis hemorrágica.
7. Arritmias cardíacas continuas > Grado 2.
8. Intervalo QTc prolongado (es decir, QTc > 450 ms para hombres o QTc > 470 ms para mujeres) en el ECG inicial.
9. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
10. Antecedentes de otro cáncer, con la excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, o con un intervalo libre de recaída de más de 3 años después del tratamiento del cáncer primario sin riesgo sustancial de recurrencia.
11. Presencia de metástasis cerebrales o del sistema nervioso central en el momento de la inscripción.
12. El paciente no está dispuesto a proporcionar muestras tumorales translacionales obligatorias o las biopsias (si se requieren) no se pueden tomar fácilmente.

Criterios de Inclusión Fase II:

1. El paciente debe dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de los procedimientos específicos del estudio y debe estar dispuesto a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento informado debe obtenerse antes del inicio del proceso de selección. Procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del paciente (p. hemograma, pruebas de imagen, etc.) y obtenidas antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen según lo especificado en el protocolo.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Diagnóstico de sarcoma de tejido blando avanzado/metastásico (sarcoma pleomórfico indiferenciado o leiomiosarcoma) confirmado por revisión patológica central.
4. Se debe proporcionar tejido tumoral fijado en formalina incluido en parafina (FFPE) antes del tratamiento obligatorio para todos los sujetos sin excepción para la revisión patológica central y el estudio traslacional. Si la biopsia de archivo no está disponible o tiene más de 3 meses, el paciente debe estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia previa al tratamiento del tumor primario o metastásico (biopsia de referencia) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
5. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
6. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
7. El paciente debe ser naïve de cualquier tratamiento previo con antraciclinas (ni siquiera en quimioterapia adyuvante).
8. Función adecuada de órganos, hepática, renal, cardíaca y hematológica.

9. Pruebas de laboratorio de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1200/mm³
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
   • TP e INR ≤ 1,5
   • AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN
   • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min
   • Glucosa en sangre < 150 mg/dL 10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 % por ecocardiograma o exploración MUGA evaluada dentro de los 28 días antes de la inscripción.

11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando al ingresar al estudio.

12. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión Fase II:

1. Diagnóstico de cualquier sarcoma diferente del sarcoma pleomórfico indiferenciado y del leiomiosarcoma.
2. Tratamiento previo con doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y/u otras antraciclinas o cualquier otra terapia sistémica. Se exceptúa el tratamiento sistémico previo de una neoplasia previa (ver criterio de exclusión 10), si esta está controlada, siempre que no incluyera antraciclinas.
3. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye (sin limitarse a): insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] III/IV), angina de pecho inestable o angioplastia coronaria, o colocación de stent dentro de las 24 semanas anteriores al registro, arritmia cardíaca inestable ( arritmias cardíacas en curso de NCI CTCAE versión 5.0 Grado >= 2), enfermedad psiquiátrica conocida que limitaría el cumplimiento del estudio, desfibriladores intracardíacos, metástasis cardíaca conocida o morfología anormal de la válvula cardíaca (>= Grado 3).
4. Las serologías de VHB y VHC deben realizarse antes de la inclusión. Si HbsAg es positivo se recomienda descartar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si estos fueran positivos no se recomienda su inclusión, quedando a criterio de los investigadores el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo para anticuerpos anti-VHC, se debe descartar la presencia del virus con una PCR cualitativa, o NO se debe incluir al paciente en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá ingresar al estudio).

5. Cualquiera de las siguientes enfermedades/enfermedades en los últimos 6 meses:

   • Infarto de miocardio
   • Angina severa o inestable
   • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica
   • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT)
   • Embolia pulmonar
6. Evidencia de una diátesis hemorrágica.
7. Arritmias cardíacas continuas > Grado 2.
8. Intervalo QTc prolongado (es decir, QTc > 450 ms para hombres o QTc > 470 ms para mujeres) en el ECG inicial.
9. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
10. Antecedentes de otro cáncer, con la excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, o con un intervalo libre de recaída de más de 3 años después del tratamiento del cáncer primario sin riesgo sustancial de recurrencia.
11. Presencia de metástasis cerebrales o del sistema nervioso central en el momento de la inscripción.
12. El paciente no está dispuesto a proporcionar muestras tumorales translacionales obligatorias o las biopsias (si se requieren) no se pueden tomar fácilmente.