Studio randomizzato di fase I/II di LB-100 più doxorubicina vs doxorubicina da sola nei sarcomi avanzati dei tessuti molli (Enhancer)

Criteri di inclusione Fase I:

1. Il paziente deve fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione delle procedure specifiche dello studio e deve essere disposto a rispettare il trattamento e il follow-up. Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell'inizio del processo di screening. Procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del paziente (ad es. emocromo, test di diagnostica per immagini, ecc.) e ottenuti prima della firma del consenso informato possono essere utilizzati per scopi di screening o di riferimento, purché queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Diagnosi di sarcoma dei tessuti molli avanzato/metastatico (sarcoma pleomorfo indifferenziato, leiomiosarcoma, liposarcoma mixoide e ipercellulare, mixofibrosarcoma, sarcoma NOS, sarcoma sinoviale, fibrosarcoma o tumore maligno della guaina nervosa) confermata dalla revisione patologica centrale.
4. Il tessuto tumorale pre-trattamento fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) deve essere fornito a tutti i soggetti senza eccezioni per la revisione patologica centrale e lo studio traslazionale. Se la biopsia d'archivio non è disponibile o è più vecchia di 3 mesi, il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia pre-trattamento del tumore primario o metastatico (biopsia al basale) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
5. Il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una seconda biopsia obbligatoria appena prima dell'inizio del 3o ciclo e accettare che questo campione venga utilizzato per lo studio traslazionale.
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
7. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
8. Il paziente deve essere naïve a qualsiasi precedente trattamento con antracicline (nemmeno in chemioterapia adiuvante).
9. Adeguata funzionalità organica, epatica, renale, cardiaca ed ematologica.

10. Test di laboratorio come segue:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.200/mm³
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
    • mercurio > 9 g/dL
    • Bilirubina ≤ 1,5 mg/dL
    • PT e INR ≤ 1,5
    • AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN
    • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL o clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min
    • Glicemia < 150 mg/dL
11. - Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scansione MUGA valutata entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti non devono essere in stato di gravidanza o allattamento al momento dell'ingresso nello studio.
13. Le donne e gli uomini con potenziale riproduttivo devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione Fase I:

1. Diagnosi diversa dai sottotipi istologici ammissibili.
2. Precedente trattamento con doxorubicina, epirubicina, idarubicina e/o altre antracicline o qualsiasi altra terapia sistemica. L'eccezione è la precedente terapia sistemica per una precedente neoplasia (vedere criteri di esclusione 10), se questa è controllata, purché non includa antracicline.
3. Malattie intercorrenti non controllate incluse (non limitate a): insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instabile o angioplastica coronarica o stent entro 24 settimane prima della registrazione, aritmia cardiaca instabile ( aritmie cardiache in corso di Grado NCI CTCAE versione 5.0 >= 2), malattia psichiatrica nota che limiterebbe la compliance allo studio, defibrillatori intra-cardiaci, metastasi cardiache note o morfologia valvolare cardiaca anomala (>= Grado 3).
4. Le sierologie per HBV e HCV devono essere eseguite prima dell'inclusione. Se HbsAg è positivo si raccomanda di rifiutare l'esistenza della fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Se questi fossero positivi l'inclusione non è raccomandata, rimanendo a discrezione dei ricercatori il trattamento preventivo con lamivudina. Se un potenziale paziente è positivo agli anticorpi anti-HCV, la presenza del virus deve essere esclusa con una PCR qualitativa, oppure il paziente NON deve essere incluso nello studio (se non può essere eseguita una PCR qualitativa, il paziente non sarà in grado di entrare nello studio).

5. Una delle seguenti malattie/malattie nei 6 mesi precedenti:

   • Infarto miocardico
   • Angina grave o instabile
   • Bypass coronarico o arterioso periferico
   • Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (TIA)
   • Embolia polmonare
6. Evidenza di una diatesi sanguinante.
7. Aritmie cardiache in corso > Grado 2.
8. Intervallo QTc prolungato (cioè QTc > 450 msec per i maschi o QTc > 470 msec per le femmine) all'ECG basale.
9. Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
10. - Storia di un altro tumore ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ, o con un intervallo libero da recidiva superiore a 3 anni dopo il trattamento del tumore primario senza un rischio sostanziale di recidiva.
11. Presenza di metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale al momento dell'arruolamento.
12. Il paziente non è disposto a fornire campioni tumorali traslazionali obbligatori o le biopsie (se richieste) non possono essere facilmente prelevate.

Criteri di inclusione Fase II:

1. Il paziente deve fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione delle procedure specifiche dello studio e deve essere disposto a rispettare il trattamento e il follow-up. Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell'inizio del processo di screening. Procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del paziente (ad es. emocromo, test di diagnostica per immagini, ecc.) e ottenuti prima della firma del consenso informato possono essere utilizzati per scopi di screening o di riferimento, purché queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Diagnosi di sarcoma dei tessuti molli avanzato/metastatico (sarcoma pleomorfo indifferenziato o leiomiosarcoma) confermata dalla revisione patologica centrale.
4. Il tessuto tumorale pre-trattamento fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) deve essere fornito a tutti i soggetti senza eccezioni per la revisione patologica centrale e lo studio traslazionale. Se la biopsia d'archivio non è disponibile o è più vecchia di 3 mesi, il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia pre-trattamento del tumore primario o metastatico (biopsia al basale) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
7. Il paziente deve essere naïve a qualsiasi precedente trattamento con antracicline (nemmeno in chemioterapia adiuvante).
8. Adeguata funzionalità organica, epatica, renale, cardiaca ed ematologica.

9. Test di laboratorio come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.200/mm³
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
   • mercurio > 9 g/dL
   • Bilirubina ≤ 1,5 mg/dL
   • PT e INR ≤ 1,5
   • AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN
   • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL o clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min
   • Glicemia < 150 mg/dL 10. - Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scansione MUGA valutata entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti non devono essere in stato di gravidanza o allattamento al momento dell'ingresso nello studio.

12. Le donne e gli uomini con potenziale riproduttivo devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione Fase II:

1. Diagnosi di qualsiasi sarcoma diverso dal sarcoma pleomorfo indifferenziato e dal leiomiosarcoma.
2. Precedente trattamento con doxorubicina, epirubicina, idarubicina e/o altre antracicline o qualsiasi altra terapia sistemica. L'eccezione è la precedente terapia sistemica per una precedente neoplasia (vedere criteri di esclusione 10), se questa è controllata, purché non includa antracicline.
3. Malattie intercorrenti non controllate incluse (non limitate a): insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instabile o angioplastica coronarica o stent entro 24 settimane prima della registrazione, aritmia cardiaca instabile ( aritmie cardiache in corso di Grado NCI CTCAE versione 5.0 >= 2), malattia psichiatrica nota che limiterebbe la compliance allo studio, defibrillatori intra-cardiaci, metastasi cardiache note o morfologia valvolare cardiaca anomala (>= Grado 3).
4. Le sierologie per HBV e HCV devono essere eseguite prima dell'inclusione. Se HbsAg è positivo si raccomanda di rifiutare l'esistenza della fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Se questi fossero positivi l'inclusione non è raccomandata, rimanendo a discrezione dei ricercatori il trattamento preventivo con lamivudina. Se un potenziale paziente è positivo agli anticorpi anti-HCV, la presenza del virus deve essere esclusa con una PCR qualitativa, oppure il paziente NON deve essere incluso nello studio (se non può essere eseguita una PCR qualitativa, il paziente non sarà in grado di entrare nello studio).

5. Una delle seguenti malattie/malattie nei 6 mesi precedenti:

   • Infarto miocardico
   • Angina grave o instabile
   • Bypass coronarico o arterioso periferico
   • Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (TIA)
   • Embolia polmonare
6. Evidenza di una diatesi sanguinante.
7. Aritmie cardiache in corso > Grado 2.
8. Intervallo QTc prolungato (cioè QTc > 450 msec per i maschi o QTc > 470 msec per le femmine) all'ECG basale.
9. Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
10. - Storia di un altro tumore ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ, o con un intervallo libero da recidiva superiore a 3 anni dopo il trattamento del tumore primario senza un rischio sostanziale di recidiva.
11. Presenza di metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale al momento dell'arruolamento.
12. Il paziente non è disposto a fornire campioni tumorali traslazionali obbligatori o le biopsie (se richieste) non possono essere facilmente prelevate.