Randomiserad fas I/II-studie av LB-100 Plus doxorubicin vs enbart doxorubicin av avancerade mjukdelssarkom (Enhancer)

Inklusionskriterier Fas I:

1. Patienten måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer utförs och måste vara villig att följa behandling och uppföljning. Informerat samtycke måste erhållas innan screeningprocessen påbörjas. Procedurer som utförs som en del av patientens rutinmässiga kliniska hantering (t.ex. blodvärden, avbildningstester etc.) och som erhållits före undertecknandet av informerat samtycke kan användas för screening eller baslinjeändamål så länge som dessa procedurer utförs enligt protokollet.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Diagnos av avancerad/metastaserande mjukdelssarkom (odifferentierat pleomorft sarkom, leiomyosarkom, myxoid och hypercellulärt myxoid liposarkom, myxofibrosarkom, NOS-sarkom, synovialt sarkom, fibrosarkom, eller malignt tumöröversikt i manteln) bekräftad av elakartad nervsjukdom.
4. Obligatorisk förbehandlingsformalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad måste tillhandahållas för alla försökspersoner utan undantag för central patologigranskning och translationsstudien. Om arkivbiopsi inte är tillgänglig eller är äldre än 3 månader, måste patienten vara villig att göra en förbehandlingsbiopsi av primär eller metastaserad tumör (baslinjebiopsi) inom 28 dagar före inskrivningen.
5. Patienten måste vara villig att genomgå en andra obligatorisk biopsi precis innan den tredje cykeln påbörjas och samtycka till att detta prov används för translationsstudien.
6. Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 kriterier.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1.
8. Patienten måste vara naiv av någon tidigare behandling med antracykliner (inte ens vid adjuvant kemoterapi).
9. Tillräcklig organ-, lever-, njur-, hjärt- och hematologisk funktion.

10. Laboratorietester enligt följande:

    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 200/mm³
    • Trombocytantal ≥ 100 000/mm³
    • Hg > 9 g/dL
    • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
    • PT och INR ≤ 1,5
    • AST och ALAT ≤ 2,5 gånger ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 mL/min
    • Blodsocker < 150 mg/dL
11. Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % genom ekokardiogram eller MUGA-skanning bedömd inom 28 dagar före inskrivning.
12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen. Patienter får inte vara gravida eller ammande vid studiestart.
13. Kvinnor och män med reproduktionspotential måste ha gått med på att använda en effektiv preventivmetod under studiebehandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Uteslutningskriterier Fas I:

1. Diagnos annorlunda än de läsbara histologiska subtyperna.
2. Tidigare behandling med doxorubicin, epirubicin, idarubicin och/eller andra antracykliner eller någon annan systemisk terapi. Undantaget är tidigare systemisk behandling för en tidigare neoplasm (se uteslutningskriterier 10), om detta är kontrollerat, så länge det inte inkluderade antracykliner.
3. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive (ej begränsad till): symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabil angina pectoris eller kranskärlsplastik, eller stentning inom 24 veckor före registrering, instabil hjärtarytmi ( pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE version 5.0 Grade >= 2), känd psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa studieföljsamhet, intrakardiella defibrillatorer, kända hjärtmetastaser eller onormal hjärtklaffmorfologi (>= Grad 3).
4. HBV- och HCV-serologier måste utföras före inkludering. Om HbsAg är positivt rekommenderas det att avvisa förekomsten av replikativ fas (HbaAg+, DNA VHB+). Om dessa var positiva rekommenderas inte inkluderingen, eftersom den förebyggande behandlingen med lamivudin kvarstår efter utredarnas gottfinnande. Om en potentiell patient är positiv för anti-HCV-antikroppar bör förekomst av viruset uteslutas med en kvalitativ PCR, eller så ska patienten INTE inkluderas i studien (om en kvalitativ PCR inte kan utföras kommer patienten inte att kunna gå in i studien).

5. Någon av följande sjukdomar/sjukdomar under de senaste 6 månaderna:

   • Hjärtinfarkt
   • Svår eller instabil angina
   • Kransartär eller perifer artär bypasstransplantat
   • Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack (TIA)
   • Lungemboli
6. Bevis på en blödande diates.
7. Pågående hjärtrytmrubbningar > grad 2.
8. Förlängt QTc-intervall (dvs QTc > 450 msek för män eller QTc > 470 msek för kvinnor) på baslinje-EKG.
9. Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
10. Anamnes på annan cancer med undantag för adekvat behandlad basalcellscancer eller in situ livmoderhalscancer, eller med ett återfallsfritt intervall längre än 3 år efter behandling av den primära cancern utan betydande risk för återfall.
11. Förekomst av metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet vid tidpunkten för inskrivningen.
12. Patienten är ovillig att tillhandahålla obligatoriska translationella tumörprover eller biopsier (om så krävs) kan inte lätt tas.

Inklusionskriterier Fas II:

1. Patienten måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer utförs och måste vara villig att följa behandling och uppföljning. Informerat samtycke måste erhållas innan screeningprocessen påbörjas. Procedurer som utförs som en del av patientens rutinmässiga kliniska hantering (t.ex. blodvärden, avbildningstester, etc.) och som erhållits före undertecknandet av informerat samtycke kan användas för screening eller baslinjeändamål så länge som dessa procedurer utförs enligt protokollet.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Diagnos av avancerad/metastaserande mjukdelssarkom (odifferentierat pleomorft sarkom eller leiomyosarkom) bekräftad av central patologisk granskning.
4. Obligatorisk förbehandlingsformalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad måste tillhandahållas för alla försökspersoner utan undantag för central patologigranskning och translationsstudien. Om arkivbiopsi inte är tillgänglig eller är äldre än 3 månader, måste patienten vara villig att göra en förbehandlingsbiopsi av primär eller metastaserad tumör (baslinjebiopsi) inom 28 dagar före inskrivningen.
5. Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 kriterier.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1.
7. Patienten måste vara naiv av någon tidigare behandling med antracykliner (inte ens vid adjuvant kemoterapi).
8. Tillräcklig organ-, lever-, njur-, hjärt- och hematologisk funktion.

9. Laboratorietester enligt följande:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 200/mm³
   • Trombocytantal ≥ 100 000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   • PT och INR ≤ 1,5
   • AST och ALAT ≤ 2,5 gånger ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 mL/min
   • Blodsocker < 150 mg/dL 10. Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % genom ekokardiogram eller MUGA-skanning bedömd inom 28 dagar före inskrivning.

11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen. Patienter får inte vara gravida eller ammande vid studiestart.

12. Kvinnor och män med reproduktionspotential måste ha gått med på att använda en effektiv preventivmetod under studiebehandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Uteslutningskriterier Fas II:

1. Diagnos av något sarkom som skiljer sig från odifferentierat pleomorft sarkom och leiomyosarkom.
2. Tidigare behandling med doxorubicin, epirubicin, idarubicin och/eller andra antracykliner eller någon annan systemisk terapi. Undantaget är tidigare systemisk behandling för en tidigare neoplasm (se uteslutningskriterier 10), om detta är kontrollerat, så länge det inte inkluderade antracykliner.
3. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive (ej begränsad till): symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabil angina pectoris eller kranskärlsplastik, eller stentning inom 24 veckor före registrering, instabil hjärtarytmi ( pågående hjärtrytmrubbningar av NCI CTCAE version 5.0 Grade >= 2), känd psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa studieföljsamhet, intrakardiella defibrillatorer, kända hjärtmetastaser eller onormal hjärtklaffmorfologi (>= Grad 3).
4. HBV- och HCV-serologier måste utföras före inkludering. Om HbsAg är positivt rekommenderas det att avvisa förekomsten av replikativ fas (HbaAg+, DNA VHB+). Om dessa var positiva rekommenderas inte inkluderingen, eftersom den förebyggande behandlingen med lamivudin kvarstår efter utredarnas gottfinnande. Om en potentiell patient är positiv för anti-HCV-antikroppar bör förekomst av viruset uteslutas med en kvalitativ PCR, eller så ska patienten INTE inkluderas i studien (om en kvalitativ PCR inte kan utföras kommer patienten inte att kunna gå in i studien).

5. Någon av följande sjukdomar/sjukdomar under de senaste 6 månaderna:

   • Hjärtinfarkt
   • Svår eller instabil angina
   • Kransartär eller perifer artär bypasstransplantat
   • Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack (TIA)
   • Lungemboli
6. Bevis på en blödande diates.
7. Pågående hjärtrytmrubbningar > grad 2.
8. Förlängt QTc-intervall (dvs QTc > 450 msek för män eller QTc > 470 msek för kvinnor) på baslinje-EKG.
9. Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
10. Anamnes på annan cancer med undantag för adekvat behandlad basalcellscancer eller in situ livmoderhalscancer, eller med ett återfallsfritt intervall längre än 3 år efter behandling av den primära cancern utan betydande risk för återfall.
11. Förekomst av metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet vid tidpunkten för inskrivningen.
12. Patienten är ovillig att tillhandahålla obligatoriska translationella tumörprover eller biopsier (om så krävs) kan inte lätt tas.