Randomizowane badanie fazy I/II dotyczące stosowania doksorubicyny LB-100 Plus w porównaniu z samą doksorubicyną w zaawansowanych mięsakach tkanek miękkich (Enhancer)

Kryteria włączenia Faza I:

1. Pacjent musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur związanych z badaniem i musi być chętny do przestrzegania leczenia i obserwacji. Przed rozpoczęciem procesu przesiewowego należy uzyskać świadomą zgodę. Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego z pacjentem (np. morfologia krwi, badania obrazowe itp.) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, o ile procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Rozpoznanie zaawansowanego/przerzutowego mięsaka tkanek miękkich (niezróżnicowany mięsak pleomorficzny, mięśniakomięsak gładkokomórkowy, śluzakowaty i hiperkomórkowy tłuszczakomięsak śluzowaty, włókniakomięsak śluzowaty, mięsak BNO, mięsak błony maziowej, włókniakomięsak lub złośliwy guz osłonek nerwów) potwierdzone centralnym przeglądem patomorfologicznym.
4. Obowiązkowo utrwaloną w formalinie tkankę guza zatopioną w parafinie (FFPE) przed leczeniem należy zapewnić wszystkim pacjentom bez wyjątku do centralnej oceny patologicznej i badania translacyjnego. Jeśli biopsja archiwalna nie jest dostępna lub jest starsza niż 3 miesiące, pacjent musi wyrazić chęć poddania się ponownej biopsji guza pierwotnego lub przerzutowego przed leczeniem (biopsja wyjściowa) w ciągu 28 dni przed włączeniem.
5. Pacjent musi wyrazić chęć poddania się drugiej obowiązkowej biopsji tuż przed rozpoczęciem trzeciego cyklu i wyrazić zgodę na wykorzystanie tej próbki do badania translacyjnego.
6. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Pacjent musi nie być wcześniej leczony antracyklinami (nawet w chemioterapii adjuwantowej).
9. Odpowiednie narządy, wątroba, nerki, serce i funkcje hematologiczne.

10. Badania laboratoryjne w następujący sposób:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1200/mm³
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³
    • Hg > 9 g/dl
    • Bilirubina ≤ 1,5 mg/dl
    • PT i INR ≤ 1,5
    • AspAT i AlAT ≤ 2,5 razy GGN
    • Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
    • Poziom glukozy we krwi < 150 mg/dl
11. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu MUGA ocenianym w ciągu 28 dni przed włączeniem.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem. W chwili włączenia do badania pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
13. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wykluczenia Faza I:

1. Diagnoza odmienna od dopuszczalnych podtypów histologicznych.
2. Wcześniejsze leczenie doksorubicyną, epirubicyną, idarubicyną i (lub) innymi antracyklinami lub jakąkolwiek inną terapią ogólnoustrojową. Wyjątkiem jest wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa przebytego nowotworu (patrz kryteria wykluczenia 10), jeśli jest kontrolowana, o ile nie obejmowała antracyklin.
3. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym (nie ograniczająca się do): objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), niestabilna dusznica bolesna lub angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu 24 tygodni przed rejestracją, niestabilna arytmia serca ( trwające zaburzenia rytmu serca w skali NCI CTCAE wersja 5.0 stopień >= 2), znana choroba psychiczna, która ogranicza przestrzeganie zaleceń dotyczących badania, defibrylatory wewnątrzsercowe, znane przerzuty do serca lub nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 3).
4. Przed włączeniem należy wykonać badania serologiczne HBV i HCV. Jeśli HbsAg jest dodatni, zaleca się wykluczenie istnienia fazy replikacyjnej (HbaAg+, DNA VHB+). Jeśli były to wyniki pozytywne, włączenie nie jest zalecane, pozostawiając według uznania badaczy leczenie zapobiegawcze lamiwudyną. Jeśli potencjalny pacjent ma dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV, należy wykluczyć obecność wirusa za pomocą jakościowego testu PCR lub pacjenta NIE należy włączać do badania (jeśli nie można wykonać jakościowego testu PCR, pacjent nie będzie mógł wejść na studia).

5. Którakolwiek z następujących chorób/chorób w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

   • Zawał mięśnia sercowego
   • Ciężka lub niestabilna dławica piersiowa
   • Pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych
   • Udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)
   • Zatorowość płucna
6. Ślady skazy krwotocznej.
7. Trwające zaburzenia rytmu serca > stopnia 2.
8. Wydłużony odstęp QTc (tj. QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet) w wyjściowym EKG.
9. Historia alergii do badania składników leku.
10. Występowanie innego nowotworu w wywiadzie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ, lub z okresem wolnym od nawrotu dłuższym niż 3 lata po leczeniu raka pierwotnego bez istotnego ryzyka nawrotu.
11. Obecność przerzutów do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego w momencie rejestracji.
12. Pacjent nie chce dostarczyć obowiązkowych translacyjnych próbek guza lub biopsje (jeśli są wymagane) nie mogą być łatwo pobrane.

Kryteria włączenia Faza II:

1. Pacjent musi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur związanych z badaniem i musi być chętny do przestrzegania leczenia i obserwacji. Przed rozpoczęciem procesu przesiewowego należy uzyskać świadomą zgodę. Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego z pacjentem (np. morfologia krwi, badania obrazowe itp.) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, o ile procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Rozpoznanie zaawansowanego/przerzutowego mięsaka tkanek miękkich (niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego lub mięśniakomięsaka gładkokomórkowego) potwierdzonego centralnym przeglądem patomorfologicznym.
4. Obowiązkowo utrwaloną w formalinie tkankę guza zatopioną w parafinie (FFPE) przed leczeniem należy zapewnić wszystkim pacjentom bez wyjątku do centralnej oceny patologicznej i badania translacyjnego. Jeśli biopsja archiwalna nie jest dostępna lub jest starsza niż 3 miesiące, pacjent musi wyrazić chęć poddania się ponownej biopsji guza pierwotnego lub przerzutowego przed leczeniem (biopsja wyjściowa) w ciągu 28 dni przed włączeniem.
5. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Pacjent musi nie być wcześniej leczony antracyklinami (nawet w chemioterapii adjuwantowej).
8. Odpowiednie narządy, wątroba, nerki, serce i funkcje hematologiczne.

9. Badania laboratoryjne w następujący sposób:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1200/mm³
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³
   • Hg > 9 g/dl
   • Bilirubina ≤ 1,5 mg/dl
   • PT i INR ≤ 1,5
   • AspAT i AlAT ≤ 2,5 razy GGN
   • Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
   • Stężenie glukozy we krwi < 150 mg/dl 10. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu MUGA ocenianym w ciągu 28 dni przed włączeniem.

11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rekrutacją. W chwili włączenia do badania pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.

12. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wykluczenia Faza II:

1. Rozpoznanie dowolnego mięsaka innego niż niezróżnicowany mięsak pleomorficzny i mięśniakomięsak gładkokomórkowy.
2. Wcześniejsze leczenie doksorubicyną, epirubicyną, idarubicyną i (lub) innymi antracyklinami lub jakąkolwiek inną terapią ogólnoustrojową. Wyjątkiem jest wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa przebytego nowotworu (patrz kryteria wykluczenia 10), jeśli jest kontrolowana, o ile nie obejmowała antracyklin.
3. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym (nie ograniczająca się do): objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), niestabilna dusznica bolesna lub angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu 24 tygodni przed rejestracją, niestabilna arytmia serca ( trwające zaburzenia rytmu serca w skali NCI CTCAE wersja 5.0 stopień >= 2), znana choroba psychiczna, która ogranicza przestrzeganie zaleceń dotyczących badania, defibrylatory wewnątrzsercowe, znane przerzuty do serca lub nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 3).
4. Przed włączeniem należy wykonać badania serologiczne HBV i HCV. Jeśli HbsAg jest dodatni, zaleca się wykluczenie istnienia fazy replikacyjnej (HbaAg+, DNA VHB+). Jeśli były to wyniki pozytywne, włączenie nie jest zalecane, pozostawiając według uznania badaczy leczenie zapobiegawcze lamiwudyną. Jeśli potencjalny pacjent ma dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV, należy wykluczyć obecność wirusa za pomocą jakościowego testu PCR lub pacjenta NIE należy włączać do badania (jeśli nie można wykonać jakościowego testu PCR, pacjent nie będzie mógł wejść na studia).

5. Którakolwiek z następujących chorób/chorób w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

   • Zawał mięśnia sercowego
   • Ciężka lub niestabilna dławica piersiowa
   • Pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych
   • Udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)
   • Zatorowość płucna
6. Ślady skazy krwotocznej.
7. Trwające zaburzenia rytmu serca > stopnia 2.
8. Wydłużony odstęp QTc (tj. QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet) w wyjściowym EKG.
9. Historia alergii do badania składników leku.
10. Występowanie innego nowotworu w wywiadzie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ, lub z okresem wolnym od nawrotu dłuższym niż 3 lata po leczeniu raka pierwotnego bez istotnego ryzyka nawrotu.
11. Obecność przerzutów do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego w momencie rejestracji.
12. Pacjent nie chce dostarczyć obowiązkowych translacyjnych próbek guza lub biopsje (jeśli są wymagane) nie mogą być łatwo pobrane.