Ensaio Randomizado de Fase I/II de LB-100 Plus Doxorrubicina vs Doxorrubicina Isolada de Sarcomas Avançados de Partes Moles (Enhancer)

Critérios de inclusão Fase I:

1. O paciente deve fornecer consentimento informado por escrito antes da realização dos procedimentos específicos do estudo e deve estar disposto a cumprir o tratamento e acompanhamento. O consentimento informado deve ser obtido antes do início do processo de triagem. Procedimentos conduzidos como parte do manejo clínico de rotina do paciente (por exemplo, hemograma, exames de imagem, etc.) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser usados ​​para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Diagnóstico de sarcoma de tecidos moles avançado/metastático (sarcoma pleomórfico indiferenciado, leiomiossarcoma, lipossarcoma mixoide e hipercelular mixoide, mixofibrossarcoma, sarcoma NOS, sarcoma sinovial, fibrossarcoma ou tumor maligno da bainha do nervo) confirmado por revisão anatomopatológica central.
4. O tecido tumoral pré-tratamento obrigatório fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) deve ser fornecido para todos os indivíduos, sem exceção, para revisão central da patologia e estudo translacional. Se a biópsia de arquivo não estiver disponível ou tiver mais de 3 meses, o paciente deve estar disposto a fazer uma nova biópsia pré-tratamento do tumor primário ou metastático (biópsia de linha de base) dentro de 28 dias antes da inscrição.
5. O paciente deve estar disposto a se submeter a uma segunda biópsia obrigatória pouco antes do início do 3º ciclo e concordar que esta amostra seja usada para o estudo translacional.
6. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
8. O paciente deve ser virgem de qualquer tratamento anterior com antraciclinas (nem mesmo em quimioterapia adjuvante).
9. Órgão adequado, função hepática, renal, cardíaca e hematológica.

10. Exames laboratoriais como segue:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.200/mm³
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
    • Hg > 9 g/dL
    • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
    • PT e INR ≤ 1,5
    • AST e ALT ≤ 2,5 vezes LSN
    • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min
    • Glicemia < 150 mg/dL
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% por ecocardiograma ou varredura MUGA avaliada dentro de 28 dias antes da inscrição.
12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição. As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando no início do estudo.
13. Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios de Exclusão Fase I:

1. Diagnóstico diferente dos subtipos histológicos elegíveis.
2. Tratamento prévio com doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou qualquer outra terapia sistêmica. A exceção é terapia sistêmica prévia para neoplasia prévia (ver critério de exclusão 10), se controlada, desde que não inclua antraciclinas.
3. Doença intercorrente não controlada, incluindo (não limitado a): insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instável ou angioplastia coronária ou colocação de stent nas 24 semanas anteriores ao registro, arritmia cardíaca instável ( disritmias cardíacas contínuas de NCI CTCAE versão 5.0 Grau >= 2), doença psiquiátrica conhecida que limitaria a adesão ao estudo, desfibriladores intracardíacos, metástases cardíacas conhecidas ou morfologia anormal da válvula cardíaca (>= Grau 3).
4. As sorologias para HBV e HCV devem ser realizadas antes da inclusão. Se o HbsAg for positivo, recomenda-se rejeitar a existência de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Se estes forem positivos a inclusão não é recomendada, ficando a critério dos investigadores o tratamento preventivo com lamivudina. Se um paciente em potencial for positivo para anticorpos anti-HCV, a presença do vírus deve ser descartada com uma PCR qualitativa ou o paciente NÃO deve ser incluído no estudo (se uma PCR qualitativa não puder ser realizada, o paciente não poderá entrar no estudo).

5. Qualquer uma das seguintes doenças/doenças nos últimos 6 meses:

   • Infarto do miocárdio
   • Angina grave ou instável
   • Enxerto de revascularização do miocárdio ou periférico
   • Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT)
   • Embolia pulmonar
6. Evidência de diátese hemorrágica.
7. Disritmias cardíacas em curso > Grau 2.
8. Intervalo QTc prolongado (isto é, QTc > 450 ms para homens ou QTc > 470 ms para mulheres) no ECG inicial.
9. História de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
10. História de outro câncer, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado ou câncer cervical in situ, ou com intervalo sem recidiva maior que 3 anos após o tratamento do câncer primário sem risco substancial de recorrência.
11. Presença de metástases cerebrais ou do sistema nervoso central no momento da inscrição.
12. O paciente não está disposto a fornecer amostras de tumor translacionais obrigatórias ou biópsias (se necessárias) não podem ser obtidas facilmente.

Critérios de inclusão Fase II:

1. O paciente deve fornecer consentimento informado por escrito antes da realização dos procedimentos específicos do estudo e deve estar disposto a cumprir o tratamento e acompanhamento. O consentimento informado deve ser obtido antes do início do processo de triagem. Procedimentos conduzidos como parte do manejo clínico de rotina do paciente (por exemplo, hemograma, exames de imagem, etc.) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser usados ​​para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Diagnóstico de sarcoma de tecidos moles avançado/metastático (sarcoma pleomórfico indiferenciado ou leiomiossarcoma) confirmado por revisão anatomopatológica central.
4. O tecido tumoral pré-tratamento obrigatório fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) deve ser fornecido para todos os indivíduos, sem exceção, para revisão central da patologia e estudo translacional. Se a biópsia de arquivo não estiver disponível ou tiver mais de 3 meses, o paciente deve estar disposto a fazer uma nova biópsia pré-tratamento do tumor primário ou metastático (biópsia de linha de base) dentro de 28 dias antes da inscrição.
5. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
7. O paciente deve ser virgem de qualquer tratamento anterior com antraciclinas (nem mesmo em quimioterapia adjuvante).
8. Órgão adequado, função hepática, renal, cardíaca e hematológica.

9. Exames laboratoriais como segue:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.200/mm³
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
   • PT e INR ≤ 1,5
   • AST e ALT ≤ 2,5 vezes LSN
   • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min
   • Glicemia < 150 mg/dL 10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% por ecocardiograma ou varredura MUGA avaliada dentro de 28 dias antes da inscrição.

11. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias antes da inscrição. As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando no início do estudo.

12. Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem ter concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios de exclusão Fase II:

1. Diagnóstico de qualquer sarcoma diferente de sarcoma pleomórfico indiferenciado e leiomiossarcoma.
2. Tratamento prévio com doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou qualquer outra terapia sistêmica. A exceção é terapia sistêmica prévia para neoplasia prévia (ver critério de exclusão 10), se controlada, desde que não inclua antraciclinas.
3. Doença intercorrente não controlada, incluindo (não limitado a): insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instável ou angioplastia coronária ou colocação de stent nas 24 semanas anteriores ao registro, arritmia cardíaca instável ( disritmias cardíacas contínuas de NCI CTCAE versão 5.0 Grau >= 2), doença psiquiátrica conhecida que limitaria a adesão ao estudo, desfibriladores intracardíacos, metástases cardíacas conhecidas ou morfologia anormal da válvula cardíaca (>= Grau 3).
4. As sorologias para HBV e HCV devem ser realizadas antes da inclusão. Se o HbsAg for positivo, recomenda-se rejeitar a existência de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Se estes forem positivos a inclusão não é recomendada, ficando a critério dos investigadores o tratamento preventivo com lamivudina. Se um paciente em potencial for positivo para anticorpos anti-HCV, a presença do vírus deve ser descartada com uma PCR qualitativa ou o paciente NÃO deve ser incluído no estudo (se uma PCR qualitativa não puder ser realizada, o paciente não poderá entrar no estudo).

5. Qualquer uma das seguintes doenças/doenças nos últimos 6 meses:

   • Infarto do miocárdio
   • Angina grave ou instável
   • Enxerto de revascularização do miocárdio ou periférico
   • Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT)
   • Embolia pulmonar
6. Evidência de diátese hemorrágica.
7. Disritmias cardíacas em curso > Grau 2.
8. Intervalo QTc prolongado (isto é, QTc > 450 ms para homens ou QTc > 470 ms para mulheres) no ECG inicial.
9. História de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
10. História de outro câncer, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado ou câncer cervical in situ, ou com intervalo sem recidiva maior que 3 anos após o tratamento do câncer primário sem risco substancial de recorrência.
11. Presença de metástases cerebrais ou do sistema nervoso central no momento da inscrição.
12. O paciente não está disposto a fornecer amostras de tumor translacionais obrigatórias ou biópsias (se necessárias) não podem ser obtidas facilmente.