Randomisert fase I/II-studie av LB-100 Plus Doxorubicin vs Doxorubicin alene av avanserte bløtvevssarkomer (Enhancer)

Inkluderingskriterier Fase I:

1. Pasienten må gi skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studiespesifikke prosedyrer og må være villig til å etterkomme behandling og oppfølging. Informert samtykke må innhentes før screeningprosessen starter. Prosedyrer utført som en del av pasientens rutinemessige kliniske behandling (f.eks. blodtelling, bildediagnostiske tester, etc.) og innhentet før underskrift av informert samtykke kan brukes til screening eller grunnlinjeformål så lenge disse prosedyrene utføres som spesifisert i protokollen.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Diagnose av avansert/metastatisk bløtvevssarkom (udifferensiert pleomorft sarkom, leiomyosarkom, myxoid og hypercellulært myxoid liposarkom, myxofibrosarcoma, NOS-sarkom, synovialt sarkom, fibrosarkom, eller malignt nervesystem) gjennomgang av skjedepatent.
4. Obligatorisk forbehandling formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvev må gis for alle forsøkspersoner uten unntak for sentral patologigjennomgang og translasjonsstudien. Hvis arkivbiopsi ikke er tilgjengelig eller er eldre enn 3 måneder, må pasienten være villig til å ta en forbehandlingsre-biopsi av primær eller metastatisk tumor (baseline biopsi) innen 28 dager før innskrivning.
5. Pasienten må være villig til å gjennomgå en ny obligatorisk biopsi rett før initiering av 3. syklus og samtykke i at denne prøven brukes til translasjonsstudien.
6. Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
8. Pasienten må være naiv til tidligere behandling med antracykliner (selv ikke i adjuvant kjemoterapi).
9. Tilstrekkelig organ-, lever-, nyre-, hjerte- og hematologisk funksjon.

10. Laboratorietester som følger:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1200/mm³
    • Blodplateantall ≥ 100 000/mm³
    • Hg > 9 g/dL
    • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
    • PT og INR ≤ 1,5
    • AST og ALT ≤ 2,5 ganger ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimert kreatininclearance ≥ 60 mL/min.
    • Blodsukker < 150 mg/dL
11. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning vurdert innen 28 dager før innmelding.
12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding. Pasienter må ikke være gravide eller ammende ved studiestart.
13. Kvinner og menn med reproduksjonspotensial må ha samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studiebehandlingen og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Eksklusjonskriterier Fase I:

1. Diagnose forskjellig fra de kvalifiserte histologiske subtypene.
2. Tidligere behandling med doksorubicin, epirubicin, idarubicin og/eller andre antracykliner eller annen systemisk terapi. Unntaket er tidligere systemisk behandling for en tidligere neoplasma (se eksklusjonskriterier 10), dersom dette er kontrollert, så lenge det ikke inkluderte antracykliner.
3. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert (ikke begrenset til): symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), ustabil angina pectoris eller koronar angioplastikk, eller stenting innen 24 uker før registrering, ustabil hjertearytmi ( pågående hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE versjon 5.0 grad >= 2), kjent psykiatrisk sykdom som vil begrense etterlevelse av studien, intrakardiale defibrillatorer, kjente hjertemetastaser eller unormal hjerteklaffmorfologi (>= grad 3).
4. HBV- og HCV-serologier må utføres før inkludering. Hvis HbsAg er positivt, anbefales det å avvise eksistensen av replikativ fase (HbaAg+, DNA VHB+). Hvis disse var positive, anbefales ikke inkludering, men den forebyggende behandlingen med lamivudin forblir etter etterforskernes skjønn. Hvis en potensiell pasient er positiv for anti-HCV-antistoffer, bør tilstedeværelsen av viruset utelukkes med en kvalitativ PCR, eller pasienten skal IKKE inkluderes i studien (hvis en kvalitativ PCR ikke kan utføres, vil pasienten ikke være i stand til å gå inn i studiet).

5. Enhver av følgende sykdommer/sykdommer innen de siste 6 månedene:

   • Hjerteinfarkt
   • Alvorlig eller ustabil angina
   • Koronar eller perifer arterie bypass graft
   • Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep (TIA)
   • Lungeemboli
6. Bevis på en blødende diatese.
7. Pågående hjerterytmeforstyrrelser > Grad 2.
8. Forlenget QTc-intervall (dvs. QTc > 450 msek for menn eller QTc > 470 msek for kvinner) på baseline-EKG.
9. Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter.
10. Anamnese med en annen kreftsykdom med unntak av tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom eller in situ livmorhalskreft, eller med et tilbakefallsfritt intervall lenger enn 3 år etter behandling av den primære kreften uten betydelig risiko for tilbakefall.
11. Tilstedeværelse av metastaser i hjernen eller sentralnervesystemet ved påmelding.
12. Pasienten er uvillig til å gi obligatoriske translasjonssvulstprøver eller biopsier (hvis nødvendig) kan ikke enkelt tas.

Inkluderingskriterier fase II:

1. Pasienten må gi skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studiespesifikke prosedyrer og må være villig til å etterkomme behandling og oppfølging. Informert samtykke må innhentes før screeningprosessen starter. Prosedyrer utført som en del av pasientens rutinemessige kliniske behandling (f.eks. blodtelling, bildediagnostiske tester osv.) og innhentet før underskrift av informert samtykke kan brukes til screening eller grunnlinjeformål så lenge disse prosedyrene utføres som spesifisert i protokollen.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Diagnose av avansert/metastatisk bløtvevssarkom (udifferensiert pleomorft sarkom eller leiomyosarkom) bekreftet ved sentral patologigjennomgang.
4. Obligatorisk forbehandling formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvev må gis for alle forsøkspersoner uten unntak for sentral patologigjennomgang og translasjonsstudien. Hvis arkivbiopsi ikke er tilgjengelig eller er eldre enn 3 måneder, må pasienten være villig til å ta en forbehandlingsre-biopsi av primær eller metastatisk tumor (baseline biopsi) innen 28 dager før innskrivning.
5. Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
7. Pasienten må være naiv til tidligere behandling med antracykliner (selv ikke i adjuvant kjemoterapi).
8. Tilstrekkelig organ-, lever-, nyre-, hjerte- og hematologisk funksjon.

9. Laboratorietester som følger:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1200/mm³
   • Blodplateantall ≥ 100 000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   • PT og INR ≤ 1,5
   • AST og ALT ≤ 2,5 ganger ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimert kreatininclearance ≥ 60 mL/min.
   • Blodsukker < 150 mg/dL 10. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning vurdert innen 28 dager før innmelding.

11. Fertile kvinner må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding. Pasienter må ikke være gravide eller ammende ved studiestart.

12. Kvinner og menn med reproduksjonspotensial må ha samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studiebehandlingen og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Eksklusjonskriterier Fase II:

1. Diagnose av ethvert sarkom som er forskjellig fra udifferensiert pleomorft sarkom og leiomyosarkom.
2. Tidligere behandling med doksorubicin, epirubicin, idarubicin og/eller andre antracykliner eller annen systemisk terapi. Unntaket er tidligere systemisk behandling for en tidligere neoplasma (se eksklusjonskriterier 10), dersom dette er kontrollert, så lenge det ikke inkluderte antracykliner.
3. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert (ikke begrenset til): symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), ustabil angina pectoris eller koronar angioplastikk, eller stenting innen 24 uker før registrering, ustabil hjertearytmi ( pågående hjerterytmeforstyrrelser av NCI CTCAE versjon 5.0 grad >= 2), kjent psykiatrisk sykdom som vil begrense etterlevelse av studien, intrakardiale defibrillatorer, kjente hjertemetastaser eller unormal hjerteklaffmorfologi (>= grad 3).
4. HBV- og HCV-serologier må utføres før inkludering. Hvis HbsAg er positivt, anbefales det å avvise eksistensen av replikativ fase (HbaAg+, DNA VHB+). Hvis disse var positive, anbefales ikke inkludering, men den forebyggende behandlingen med lamivudin forblir etter etterforskernes skjønn. Hvis en potensiell pasient er positiv for anti-HCV-antistoffer, bør tilstedeværelsen av viruset utelukkes med en kvalitativ PCR, eller pasienten skal IKKE inkluderes i studien (hvis en kvalitativ PCR ikke kan utføres, vil pasienten ikke være i stand til å gå inn i studiet).

5. Enhver av følgende sykdommer/sykdommer innen de siste 6 månedene:

   • Hjerteinfarkt
   • Alvorlig eller ustabil angina
   • Koronar eller perifer arterie bypass graft
   • Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep (TIA)
   • Lungeemboli
6. Bevis på en blødende diatese.
7. Pågående hjerterytmeforstyrrelser > Grad 2.
8. Forlenget QTc-intervall (dvs. QTc > 450 msek for menn eller QTc > 470 msek for kvinner) på baseline-EKG.
9. Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter.
10. Anamnese med en annen kreftsykdom med unntak av tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom eller in situ livmorhalskreft, eller med et tilbakefallsfritt intervall lenger enn 3 år etter behandling av den primære kreften uten betydelig risiko for tilbakefall.
11. Tilstedeværelse av metastaser i hjernen eller sentralnervesystemet ved påmelding.
12. Pasienten er uvillig til å gi obligatoriske translasjonssvulstprøver eller biopsier (hvis nødvendig) kan ikke enkelt tas.