Randomizovaná fáze I/II studie LB-100 Plus doxorubicin vs doxorubicin samotný u pokročilých sarkomů měkkých tkání (Enhancer)

Fáze I kritérií pro zařazení:

1. Pacient musí před provedením postupů specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas a musí být ochoten podřídit se léčbě a následnému sledování. Před zahájením screeningového procesu je nutné získat informovaný souhlas. Postupy prováděné jako součást rutinní klinické péče pacienta (např. krevní obraz, zobrazovací testy atd.) a získané před podpisem informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie, pokud jsou tyto postupy prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Diagnóza pokročilého/metastatického sarkomu měkkých tkání (nediferencovaný pleomorfní sarkom, leiomyosarkom, myxoidní a hypercelulární myxoidní liposarkom, myxofibrosarkom, sarkom NOS, synoviální sarkom, fibrosarkom nebo maligní nádor centrální nervové pochvy) potvrzený.
4. Všem subjektům bez výjimky pro centrální patologický přehled a translační studii musí být poskytnuta povinná předléčebná nádorová tkáň zalitá ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE). Pokud archivní biopsie není k dispozici nebo je starší než 3 měsíce, pacient musí být ochoten podstoupit před léčbou rebiopsii primárního nebo metastatického nádoru (základní biopsii) do 28 dnů před zařazením.
5. Pacient musí být ochoten podstoupit druhou povinnou biopsii těsně před zahájením 3. cyklu a souhlasit s tím, že tento vzorek bude použit pro translační studii.
6. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Pacientka musí být bez předchozí léčby antracykliny (ani v adjuvantní chemoterapii).
9. Přiměřená orgánová, jaterní, ledvinová, srdeční a hematologická funkce.

10. Laboratorní testy takto:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 200/mm³
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
    • Hg > 9 g/dl
    • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
    • PT a INR ≤ 1,5
    • AST a ALT ≤ 2,5 násobek ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
    • Hladina glukózy v krvi < 150 mg/dl
11. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA skenu hodnocená během 28 dnů před zařazením.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením. Pacientky nesmí být při vstupu do studie těhotné nebo kojící.
13. Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Fáze I kritérií vyloučení:

1. Diagnóza odlišná od vhodných histologických podtypů.
2. Předchozí léčba doxorubicinem, epirubicinem, idarubicinem a/nebo jinými antracykliny nebo jakákoli jiná systémová terapie. Výjimkou je předchozí systémová léčba předchozího novotvaru (viz vylučovací kritéria 10), pokud je kontrolována, pokud nezahrnovala antracykliny.
3. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně (bez omezení): symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), nestabilní angina pectoris nebo koronární angioplastika nebo stentování během 24 týdnů před registrací, nestabilní srdeční arytmie ( pokračující srdeční dysrytmie NCI CTCAE verze 5.0 stupeň >= 2), známé psychiatrické onemocnění, které by omezovalo compliance studie, intrakardiální defibrilátory, známé srdeční metastázy nebo abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 3).
4. Před zařazením musí být provedeny sérologie HBV a HCV. Pokud je HbsAg pozitivní, doporučuje se odmítnout existenci replikativní fáze (HbaAg+, DNA VHB+). Pokud byly pozitivní, zařazení se nedoporučuje, preventivní léčba lamivudinem zůstává na uvážení zkoušejících. Pokud je potenciální pacient pozitivní na protilátky proti HCV, měla by být přítomnost viru vyloučena pomocí kvalitativní PCR nebo by pacient NEMĚL být zařazen do studie (pokud nelze provést kvalitativní PCR, pacient nebude schopen vstoupit do studia).

5. Některá z následujících nemocí/onemocnění za posledních 6 měsíců:

   • Infarkt myokardu
   • Těžká nebo nestabilní angina pectoris
   • Koronární nebo periferní arteriální bypass
   • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
   • Plicní embolie
6. Důkaz krvácející diatézy.
7. Přetrvávající srdeční dysrytmie > stupeň 2.
8. Prodloužený interval QTc (tj. QTc > 450 ms pro muže nebo QTc > 470 ms pro ženy) na výchozím EKG.
9. Historie alergie na složky studovaného léku.
10. Anamnéza jiného karcinomu s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo karcinomu děložního čípku in situ nebo s intervalem bez relapsu delším než 3 roky po léčbě primárního karcinomu bez podstatného rizika recidivy.
11. Přítomnost metastáz v mozku nebo centrálním nervovém systému v době zařazení.
12. Pacient není ochoten poskytnout povinné translační vzorky nádoru nebo biopsie (pokud jsou vyžadovány) nelze snadno odebrat.

Fáze II kritérií začlenění:

1. Pacient musí před provedením postupů specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas a musí být ochoten podřídit se léčbě a následnému sledování. Před zahájením screeningového procesu je nutné získat informovaný souhlas. Postupy prováděné jako součást rutinní klinické péče pacienta (např. krevní obraz, zobrazovací testy atd.) a získané před podpisem informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie, pokud jsou tyto postupy prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Diagnóza pokročilého/metastatického sarkomu měkkých tkání (nediferencovaný pleomorfní sarkom nebo leiomyosarkom) potvrzená centrálním patologickým přehledem.
4. Všem subjektům bez výjimky pro centrální patologický přehled a translační studii musí být poskytnuta povinná předléčebná nádorová tkáň zalitá ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE). Pokud archivní biopsie není k dispozici nebo je starší než 3 měsíce, pacient musí být ochoten podstoupit před léčbou rebiopsii primárního nebo metastatického nádoru (základní biopsii) do 28 dnů před zařazením.
5. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Pacientka musí být bez předchozí léčby antracykliny (ani v adjuvantní chemoterapii).
8. Přiměřená orgánová, jaterní, ledvinová, srdeční a hematologická funkce.

9. Laboratorní testy takto:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 200/mm³
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
   • Hg > 9 g/dl
   • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   • PT a INR ≤ 1,5
   • AST a ALT ≤ 2,5 násobek ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
   • Hladina glukózy v krvi < 150 mg/dl 10. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA skenu hodnocená během 28 dnů před zařazením.

11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zápisem. Pacientky nesmí být při vstupu do studie těhotné nebo kojící.

12. Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení Fáze II:

1. Diagnostika jakéhokoli sarkomu odlišného od nediferencovaného pleomorfního sarkomu a leiomyosarkomu.
2. Předchozí léčba doxorubicinem, epirubicinem, idarubicinem a/nebo jinými antracykliny nebo jakákoli jiná systémová terapie. Výjimkou je předchozí systémová léčba předchozího novotvaru (viz vylučovací kritéria 10), pokud je kontrolována, pokud nezahrnovala antracykliny.
3. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně (bez omezení): symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), nestabilní angina pectoris nebo koronární angioplastika nebo stentování během 24 týdnů před registrací, nestabilní srdeční arytmie ( pokračující srdeční dysrytmie NCI CTCAE verze 5.0 stupeň >= 2), známé psychiatrické onemocnění, které by omezovalo compliance studie, intrakardiální defibrilátory, známé srdeční metastázy nebo abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 3).
4. Před zařazením musí být provedeny sérologie HBV a HCV. Pokud je HbsAg pozitivní, doporučuje se odmítnout existenci replikativní fáze (HbaAg+, DNA VHB+). Pokud byly pozitivní, zařazení se nedoporučuje, preventivní léčba lamivudinem zůstává na uvážení zkoušejících. Pokud je potenciální pacient pozitivní na protilátky proti HCV, měla by být přítomnost viru vyloučena pomocí kvalitativní PCR nebo by pacient NEMĚL být zařazen do studie (pokud nelze provést kvalitativní PCR, pacient nebude schopen vstoupit do studia).

5. Některá z následujících nemocí/onemocnění za posledních 6 měsíců:

   • Infarkt myokardu
   • Těžká nebo nestabilní angina pectoris
   • Koronární nebo periferní arteriální bypass
   • Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
   • Plicní embolie
6. Důkaz krvácející diatézy.
7. Přetrvávající srdeční dysrytmie > stupeň 2.
8. Prodloužený interval QTc (tj. QTc > 450 ms pro muže nebo QTc > 470 ms pro ženy) na výchozím EKG.
9. Historie alergie na složky studovaného léku.
10. Anamnéza jiného karcinomu s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo karcinomu děložního čípku in situ nebo s intervalem bez relapsu delším než 3 roky po léčbě primárního karcinomu bez podstatného rizika recidivy.
11. Přítomnost metastáz v mozku nebo centrálním nervovém systému v době zařazení.
12. Pacient není ochoten poskytnout povinné translační vzorky nádoru nebo biopsie (pokud jsou vyžadovány) nelze snadno odebrat.