Une étude pour évaluer l'effet du dexpramipexole chez les adolescents et les adultes atteints d'asthme éosinophile sévère (EXHALE-3) (EXHALE-3)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé et formulaire d'assentiment signés, le cas échéant.

2. Homme ou femme ≥ 12 ans au moment de la randomisation.

   Critères liés à l'asthme

3. Diagnostic documenté d'asthme par un médecin depuis ≥ 12 mois.
4. Nombre d'éosinophiles ≥0,30x10⁹/L lors de la visite de dépistage 1. Si la valeur initiale est comprise entre 0,250x10⁹/L et 0,299x10⁹/L, cela peut être répété une fois lors d'une visite imprévue (avant la visite de sélection 2).

5. Traitement de l'asthme, les participants doivent satisfaire à tous les critères ci-dessous (points a à c) :

   1. Les participants qui ont reçu des médicaments de contrôle de l'asthme avec des corticostéroïdes inhalés à dose moyenne ou élevée (ICS ≥500 μg/jour de formulation de poudre sèche de propionate de fluticasone quotidiennement ou cliniquement comparable, selon GINA 2021) sur une base régulière pendant au moins 12 mois avant la visite de dépistage 1.
   2. Traitement documenté avec une dose stable de CSI à dose moyenne ou élevée pendant au moins 3 mois avant la visite 1. L'ICS peut être contenu dans un produit combiné ICS/β2 agoniste à longue durée d'action (LABA). Les corticostéroïdes oraux quotidiens sont un médicament concomitant autorisé ; les participants sous corticostéroïdes oraux quotidiens doivent recevoir une dose stable pendant 3 mois avant la visite de dépistage 1.
   3. L'utilisation d'un ou plusieurs autres médicaments de contrôle de l'asthme d'entretien quotidien conformément aux pratiques de soins standard est requise. L'utilisation d'une dose stable de tout autre médicament de contrôle de l'asthme doit être documentée pendant au moins 3 mois avant la visite de dépistage 1.
6. VEMS pré-BD₁ ≥ 40 % et < 80 % de la valeur prédite lors de la visite de dépistage 2.

7. Obstruction variable du flux d'air documentée avec au moins un des critères suivants :

   1. Réversibilité du bronchodilatateur lors du dépistage, comme en témoigne une amélioration ≥12 % et ≥200 mL du VEMS, 15 à 30 minutes après l'inhalation de 400 µg (quatre bouffées) d'albutérol/salbutamol (≥12 % et ≥160 mL pour les 12 à 17 ans) . Les participants qui ne répondent pas au critère d'inclusion de la réversibilité du bronchodilatateur mais qui ont une réversibilité ≥ 10 % et ≥ 160 mL peuvent répéter l'évaluation de la spirométrie de réversibilité une fois pendant la période de dépistage, lors d'une visite imprévue au moins 7 jours avant la ligne de base.
   2. Réversibilité du bronchodilatateur, en utilisant les critères ci-dessus, documentée au cours des 24 derniers mois avant la visite de sélection 1.
   3. Variation du débit de pointe de ≥ 20 % sur une période de 2 semaines, documentée au cours des 24 derniers mois avant la visite de sélection 1.
   4. Variabilité du débit d'air dans la clinique FEV₁ ≥ 20 % entre 2 visites consécutives à la clinique, documentée au cours des 24 derniers mois précédant la visite de dépistage 1.
   5. Hyperréactivité des voies respiratoires (concentration provoquant une chute de 20 % du VEMS de la méthacholine <8 mg/mL) documentée au cours des 24 derniers mois précédant la visite de dépistage 1.
8. ACQ-6 ≥ 1,5 au dépistage.

9. Antécédents documentés d'au moins deux exacerbations de l'asthme nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques (intramusculaires, intraveineux ou oraux) au cours des 12 derniers mois précédant la visite de dépistage 1.

   Antécédents médicaux généraux

10. Test de grossesse urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer (WOCBP ; après la ménarche) lors des visites de dépistage et de référence.

11. WOCBP doit utiliser l'une des méthodes de contraception suivantes, du dépistage à la visite de fin d'étude :

    1. Une forme très efficace de contrôle des naissances (confirmé par l'investigateur). Les formes très efficaces de contraception comprennent : l'abstinence sexuelle véritable, un partenaire sexuel vasectomisé, l'Implanon, la stérilisation féminine par occlusion des trompes, tout dispositif intra-utérin (DIU) efficace, DIU/système intra-utérin (SIU), système intra-utérin au lévonorgestrel ou contraceptif oral.

       • Ou

    2. Deux méthodes de contraception acceptables selon le protocole en tandem.

       Les femmes non en âge de procréer sont définies comme des femmes qui sont soit stérilisées de façon permanente (hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale), soit ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant ≥ 12 mois avant la date prévue de randomisation sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

    3. Les femmes de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt du traitement hormonal exogène et des taux d'hormones folliculo-stimulantes dans la plage post-ménopausique.
    4. Les femmes de ≥ 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène.

Critère d'exclusion:

Critères liés à l'asthme

1. Un participant qui subit une exacerbation sévère de l'asthme (définie comme une détérioration de l'asthme entraînant un traitement d'urgence, une hospitalisation due à l'asthme ou un traitement avec des corticostéroïdes systémiques) à tout moment à partir de 4 semaines avant la visite de dépistage 1 jusqu'à et y compris la visite de base .

   Les participants qui souffrent d'une exacerbation de l'asthme pendant la période de sélection/de rodage peuvent rester en phase de sélection et procéder à des visites d'étude 14 jours après avoir terminé leur cure de stéroïdes oraux ou être retournés à leur dose d'entretien de pré-visite de sélection de stéroïdes oraux et l'investigateur considère que le participant est revenu à son état initial.

2. Diagnostic actuel de maladies pouvant confondre l'interprétation des résultats de cette étude, telles que l'aspergillose bronchopulmonaire allergique, la granulomatose éosinophile avec polyangéite, les maladies gastro-intestinales éosinophiles, le syndrome hyperéosinophile ou les maladies pulmonaires (p. ex., bronchopneumopathie chronique obstructive, fibrose pulmonaire idiopathique).

3. Infection respiratoire : infection des voies respiratoires supérieures ou inférieures, des sinus ou de l'oreille moyenne dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage 1.

   Médicaments/procédures interdits

4. Traitement avec un médicament expérimental biologique au cours des 5 derniers mois précédant la visite de dépistage 1. Traitement avec des médicaments expérimentaux non biologiques au cours des 30 derniers jours ou cinq demi-vies avant la visite de dépistage 1, selon la plus longue. Traitement avec GSK3511294 (anti-IL-5 à action prolongée) au cours des 12 derniers mois.
5. Traitement avec l'un des traitements par anticorps monoclonaux suivants dans les 120 jours précédant l'inclusion : benralizumab, dupilumab, mépolizumab, reslizumab, omalizumab, tezepelumab ou tralokinumab.
6. Traitement avec le pramipexole (Mirapex®) dans les 30 jours suivant le départ.
7. Traitement avec des médicaments sélectionnés connus pour avoir un risque substantiel de neutropénie au cours des 30 derniers jours précédant la visite de dépistage 1.

8. Procédure de thermoplastie bronchique au cours des 12 derniers mois avant la visite de dépistage 1 ou prévue au cours de l'année à venir.

   Antécédents médicaux généraux

9. Poids <40 kg lors de la première visite de dépistage.
10. Tabagisme actuel dans les 12 mois précédant la visite de dépistage 1 ou antécédents de tabagisme de> 10 paquets-années. Le tabagisme comprend le tabac, le vapotage et/ou la consommation de marijuana.
11. Abus connu ou soupçonné d'alcool ou de drogues
12. Hypertension sévère non contrôlée : pression artérielle systolique > 180 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg avant la visite de référence malgré un traitement antihypertenseur.
13. Antécédents de malignité ayant nécessité une intervention chirurgicale (à l'exclusion de l'excision locale et large), une radiothérapie et / ou une thérapie systémique au cours des 5 années précédant la visite de référence.
14. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection chronique par l'hépatite B ou C.
15. Une infection parasitaire helminthique diagnostiquée dans les 24 semaines précédant la visite de dépistage 1 qui n'a pas été traitée ou n'a pas répondu à la thérapie standard de soins (SoC).
16. Condition médicale ou autre susceptible d'interférer avec la capacité du participant à suivre les procédures de l'étude, à respecter le calendrier des visites ou à se conformer aux exigences de l'étude.
17. Non-observance connue ou suspectée du traitement médicamenteux.

18. Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.

    Laboratoires de sécurité clinique

19. Nombre absolu de neutrophiles < 2 000 x 10⁹/L lors du dépistage lors de la visite de dépistage 1 ou de la visite de dépistage 2.
20. Dysfonctionnement rénal, défini comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 mL/min/1,73 m² au dépistage (en utilisant la formule de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Levey et al, 2009] pour l'âge ≥ 18 ans au moment du dépistage; en utilisant la formule eGFR de Bedside Schwartz [Schwartz and Work, 2009] pour l'âge < 18 ans).

21. Maladie hépatique active définie comme toute pathologie infectieuse, néoplasique ou métabolique actuelle connue du foie ou des élévations inexpliquées de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST), > 3x la limite supérieure de la normale (LSN) ou de la bilirubine totale > 2x LSN au dépistage confirmée par une mesure anormale répétée de la ou des valeurs pertinentes, à au moins 1 semaine d'intervalle.

    Sécurité cardiaque

22. Antécédents d'insuffisance cardiaque de classe IV de la New York Heart Association ou dernière fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 25 %.
23. Antécédents d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE) dans les 3 mois précédant la visite de référence.
24. Antécédents d'arythmie cardiaque dans les 3 mois précédant la visite de référence qui n'est pas contrôlée par des médicaments ou par ablation.
25. Antécédents de syndrome du QT long.
26. Intervalle QT corrigé par intervalle de Fridericia (QTcF) > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes lors du dépistage ou QTcF ≥ 480 ms pour les participants avec bloc de branche.

27. Anomalies cliniquement importantes de l'ECG au repos pouvant interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTcF lors du dépistage, y compris la fréquence cardiaque <45 battements par minute (bpm) ou >100 bpm.

    Grossesse/Allaitement

28. Femmes enceintes ou femmes qui allaitent.
29. Les hommes qui ne veulent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période de l'étude (c'est-à-dire un préservatif avec spermicide).