Un estudio para evaluar el efecto de dexpramipexol en adolescentes y adultos con asma eosinofílica severa (EXHALE-3) (EXHALE-3)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado y formulario de asentimiento, según corresponda.

2. Hombre o mujer ≥12 años de edad en el momento de la aleatorización.

   Criterios relacionados con el asma

3. Diagnóstico médico documentado de asma durante ≥12 meses.
4. Recuento de eosinófilos de ≥0,30x10⁹/l en la visita de selección 1. Si el valor inicial está entre 0.250x10⁹/L y 0.299x10⁹/L, entonces esto puede repetirse una vez en una visita no programada (antes de la Visita de Selección 2).

5. Tratamiento del asma, los participantes deben cumplir con todo lo siguiente (ítems a a c):

   1. Participantes que hayan recibido medicación para el control del asma con corticosteroides inhalados en dosis media o alta (ICS ≥500 μg/día de propionato de fluticasona en polvo seco diariamente o clínicamente comparable, según GINA 2021) de forma regular durante al menos 12 meses antes de la visita de selección 1.
   2. Tratamiento documentado con una dosis estable de ICS en dosis media o alta durante al menos 3 meses antes de la Visita 1. El ICS puede estar contenido en un producto combinado de ICS/agonista β2 de acción prolongada (LABA). Los corticosteroides orales diarios son una medicación concomitante permitida; los participantes que reciben corticosteroides orales diarios deben tener una dosis estable durante 3 meses antes de la visita de selección 1.
   3. Se requiere el uso de uno o más medicamentos adicionales para el control del asma de mantenimiento diario de acuerdo con la práctica estándar de atención. El uso de una dosis estable de cualquier medicamento adicional para el control del asma debe documentarse durante al menos 3 meses antes de la visita de selección 1.
6. FEV₁ pre-BD ≥40 % y <80 % del valor previsto en la visita de selección 2.

7. Obstrucción variable del flujo de aire documentada con al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Reversibilidad del broncodilatador durante la selección, como lo demuestra una mejora de ≥12 % y ≥200 ml en el FEV₁, de 15 a 30 minutos después de la inhalación de 400 µg (cuatro inhalaciones) de albuterol/salbutamol (≥12 % y ≥160 ml para edades de 12 a 17 años) . Los participantes que no cumplan con el criterio de inclusión de la reversibilidad del broncodilatador, pero que tengan una reversibilidad de ≥10 % y ≥160 ml, pueden repetir la evaluación de la espirometría de reversibilidad una vez durante el período de selección, en una visita no programada al menos 7 días antes del inicio.
   2. Reversibilidad del broncodilatador, utilizando los criterios anteriores, documentada en los últimos 24 meses antes de la visita de selección 1.
   3. Variación del flujo máximo de ≥20% durante un período de 2 semanas, documentada en los últimos 24 meses antes de la visita de selección 1.
   4. Variabilidad del flujo de aire en el FEV₁ clínico ≥20 % entre 2 visitas clínicas consecutivas, documentado en los últimos 24 meses antes de la visita de selección 1.
   5. Hiperreactividad de las vías respiratorias (concentración provocadora que provoca una caída del 20 % en el FEV₁ de metacolina <8 mg/ml) documentada en los últimos 24 meses antes de la visita de selección 1.
8. ACQ-6 ≥1,5 en la selección.

9. Antecedentes documentados de al menos dos exacerbaciones de asma que requieran tratamiento con corticosteroides sistémicos (intramusculares, intravenosos u orales) en los últimos 12 meses antes de la visita de selección 1.

   historia medica general

10. Prueba de embarazo en orina negativa para mujeres en edad fértil (WOCBP; después de la menarquia) en las visitas de selección y de referencia.

11. WOCBP debe usar cualquiera de los siguientes métodos de control de la natalidad, desde la selección hasta la visita de finalización del estudio:

    1. Una forma muy eficaz de control de la natalidad (confirmado por el investigador). Las formas altamente efectivas de control de la natalidad incluyen: abstinencia sexual verdadera, una pareja sexual vasectomizada, Implanon, esterilización femenina por oclusión tubárica, cualquier dispositivo intrauterino (DIU), DIU/sistema intrauterino (SIU), sistema intrauterino de levonorgestrel o anticonceptivo oral.

       • O

    2. Dos métodos anticonceptivos aceptables de protocolo en tándem.

       Las mujeres que no están en edad fértil se definen como mujeres esterilizadas permanentemente (histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral) o posmenopáusicas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante ≥12 meses antes de la fecha planificada de aleatorización sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    3. Las mujeres menores de 50 años se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción del tratamiento hormonal exógeno y los niveles de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico.
    4. Las mujeres ≥ 50 años se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno.

Criterio de exclusión:

Criterios relacionados con el asma

1. Un participante que experimente una exacerbación grave del asma (definida como un deterioro del asma que resulte en un tratamiento de emergencia, hospitalización debido al asma o tratamiento con corticosteroides sistémicos) en cualquier momento desde las 4 semanas anteriores a la visita de selección 1 hasta la visita inicial inclusive .

   Los participantes que experimentan una exacerbación del asma durante el período de selección/preinclusión pueden permanecer en la selección y continuar con las visitas del estudio 14 días después de haber completado su ciclo de esteroides orales o haber regresado a su dosis de mantenimiento de esteroides orales previa a la visita de selección y el investigador considera que el participante ha vuelto al estado inicial.

2. Diagnóstico actual de enfermedades que pueden confundir la interpretación de los hallazgos de este estudio, como aspergilosis broncopulmonar alérgica, granulomatosis eosinofílica con poliangitis, enfermedades gastrointestinales eosinofílicas, síndrome hipereosinofílico o enfermedades pulmonares (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática).

3. Infección respiratoria: infección del tracto respiratorio superior o inferior, sinusitis u oído medio dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección 1.

   Medicamentos/procedimientos prohibidos

4. Tratamiento con un fármaco biológico en investigación en los últimos 5 meses antes de la Visita de selección 1. Tratamiento con fármacos no biológicos en investigación en los 30 días anteriores o cinco vidas medias antes de la Visita de selección 1, lo que sea más largo. Tratamiento con GSK3511294 (anti-IL-5 de acción prolongada) en los últimos 12 meses.
5. Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias con anticuerpos monoclonales dentro de los 120 días anteriores al inicio: benralizumab, dupilumab, mepolizumab, reslizumab, omalizumab, tezepelumab o tralokinumab.
6. Tratamiento con pramipexol (Mirapex®) dentro de los 30 días del inicio.
7. Tratamiento con medicamentos seleccionados que se sabe que tienen un riesgo sustancial de neutropenia en los últimos 30 días antes de la Visita de selección 1.

8. Procedimiento de termoplastia bronquial en los últimos 12 meses antes de la visita de selección 1 o planeado durante el próximo año.

   historia medica general

9. Peso <40 kg en la visita de selección 1.
10. Tabaquismo actual en los 12 meses anteriores a la visita de selección 1 o antecedentes de tabaquismo de >10 paquetes-año. Fumar incluye el uso de tabaco, vapeo y/o marihuana.
11. Abuso de alcohol o drogas conocido o sospechado
12. Hipertensión grave no controlada: presión arterial sistólica >180 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg antes de la visita inicial a pesar del tratamiento antihipertensivo.
13. Historial de malignidad que requirió cirugía (excluyendo escisión local y local amplia), radioterapia y/o terapia sistémica durante los 5 años anteriores a la visita inicial.
14. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección crónica por hepatitis B o C.
15. Una infección parasitaria por helmintos diagnosticada dentro de las 24 semanas anteriores a la visita de selección 1 que no ha sido tratada o no ha respondido a la terapia de atención estándar (SoC).
16. Condición médica o de otro tipo que pueda interferir con la capacidad del participante para someterse a los procedimientos del estudio, cumplir con el programa de visitas o cumplir con los requisitos del estudio.
17. Incumplimiento conocido o sospechado de la medicación.

18. Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.

    Laboratorios de seguridad clínica

19. Recuento absoluto de neutrófilos <2.000x10⁹/L en la visita de selección 1 o visita de selección 2.
20. Disfunción renal, definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m² en la selección (usando la fórmula de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Levey et al, 2009] para una edad ≥18 años en la selección; usando la fórmula Bedside Schwartz [Schwartz and Work, 2009] eGFR para una edad <18).

21. Enfermedad hepática activa definida como cualquier patología infecciosa, neoplásica o metabólica actual conocida del hígado o elevaciones inexplicables de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), > 3 veces el límite superior normal (ULN), o bilirrubina total > 2 veces ULN en la selección confirmado por una medición anormal repetida de los valores relevantes, con al menos 1 semana de diferencia.

    seguridad cardiaca

22. Antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase IV de la New York Heart Association o última fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <25%.
23. Antecedentes de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en los 3 meses anteriores a la visita inicial.
24. Antecedentes de arritmia cardíaca en los 3 meses anteriores a la visita inicial que no se controla con medicamentos o mediante ablación.
25. Antecedentes de síndrome de QT largo.
26. Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) intervalo >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres en la selección o QTcF ≥480 ms para participantes con bloqueo de rama del haz de His.

27. Anomalías clínicamente importantes en el ECG en reposo que pueden interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTcF en la selección, incluida la frecuencia cardíaca <45 latidos por minuto (lpm) o >100 lpm.

    Embarazo/Lactancia

28. Mujeres embarazadas o mujeres en período de lactancia.
29. Varones que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de estudio (es decir, condón con espermicida).