Uno studio per valutare l'effetto del dexpramipexolo negli adolescenti e negli adulti con grave asma eosinofilo (EXHALE-3) (EXHALE-3)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato e modulo di assenso, a seconda dei casi.

2. Maschio o femmina di età ≥12 anni alla randomizzazione.

   Criteri correlati all'asma

3. Diagnosi medica documentata di asma per ≥12 mesi.
4. Conta degli eosinofili ≥0,30x10⁹/L alla visita di screening 1. Se il valore iniziale è compreso tra 0,250x10⁹/L e 0,299x10⁹/L, questo può essere ripetuto una volta in occasione di una visita non programmata (prima della visita di screening 2).

5. Trattamento dell'asma, i partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti (punti da a a c):

   1. - Partecipanti che hanno ricevuto farmaci di controllo per l'asma con corticosteroidi per via inalatoria a dose media o alta (ICS ≥500 μg/giorno formulazione in polvere secca di fluticasone propionato al giorno o clinicamente paragonabile, secondo GINA 2021) su base regolare per almeno 12 mesi prima della visita di screening 1.
   2. Trattamento documentato con una dose stabile di ICS a dose media o alta per almeno 3 mesi prima della Visita 1. L'ICS può essere contenuto all'interno di un prodotto di combinazione ICS/β2 agonista a lunga durata d'azione (LABA). I corticosteroidi orali giornalieri sono un farmaco concomitante consentito; i partecipanti che assumono quotidianamente corticosteroidi orali devono assumere una dose stabile per 3 mesi prima della visita di screening 1.
   3. È richiesto l'uso di uno o più farmaci di controllo dell'asma di mantenimento giornaliero aggiuntivi secondo la pratica standard di cura. L'uso di una dose stabile di eventuali farmaci aggiuntivi per il controllo dell'asma deve essere documentato per almeno 3 mesi prima della visita di screening 1.
6. FEV₁ pre-BD ≥40% e <80% del predetto alla visita di screening 2.

7. Ostruzione variabile del flusso aereo documentata con almeno uno dei seguenti criteri:

   1. Reversibilità del broncodilatatore durante lo screening, come evidenziato da un miglioramento ≥12% e ≥200 mL del FEV₁, da 15 a 30 minuti dopo l'inalazione di 400 µg (quattro puff) di albuterolo/salbutamolo (≥12% e ≥160 mL per età da 12 a 17 anni) . I partecipanti che non soddisfano il criterio di inclusione della reversibilità del broncodilatatore ma hanno una reversibilità ≥10% e ≥160 ml, possono ripetere la valutazione della spirometria di reversibilità una volta durante il periodo di screening, in una visita non programmata almeno 7 giorni prima del basale.
   2. Reversibilità del broncodilatatore, utilizzando i criteri di cui sopra, documentata negli ultimi 24 mesi prima della visita di screening 1.
   3. Variazione del picco di flusso ≥20% in un periodo di 2 settimane, documentata negli ultimi 24 mesi prima della visita di screening 1.
   4. Variabilità del flusso aereo in clinica FEV₁ ≥20% tra 2 visite cliniche consecutive, documentata negli ultimi 24 mesi prima della visita di screening 1.
   5. Iperreattività delle vie aeree (concentrazione provocatoria che causa una riduzione del 20% del FEV₁ di metacolina <8 mg/ml) documentata negli ultimi 24 mesi prima della visita di screening 1.
8. ACQ-6 ≥1,5 allo screening.

9. Storia documentata di almeno due riacutizzazioni asmatiche che richiedono un trattamento con corticosteroidi sistemici (intramuscolari, endovenosi o orali) negli ultimi 12 mesi prima della visita di screening 1.

   Anamnesi generale

10. Test di gravidanza sulle urine negativo per le donne in età fertile (WOCBP; dopo il menarca) alle visite di screening e al basale.

11. Il WOCBP deve utilizzare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite, dallo screening fino alla visita di fine studio:

    1. Una forma altamente efficace di controllo delle nascite (confermato dall'investigatore). Forme altamente efficaci di controllo delle nascite includono: vera astinenza sessuale, un partner sessuale vasectomizzato, Implanon, sterilizzazione femminile mediante occlusione delle tube, qualsiasi dispositivo intrauterino (IUD) efficace, IUD/sistema intrauterino (IUS), sistema intrauterino Levonorgestrel o contraccettivo orale.

       • O

    2. Due metodi di contraccezione accettabili dal protocollo in tandem.

       Le donne non in età fertile sono definite come donne sterilizzate in modo permanente (isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale) o in postmenopausa. Le donne saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorreiche per ≥12 mesi prima della data prevista per la randomizzazione senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici di età:

    3. Le donne <50 anni saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione del trattamento ormonale esogeno e livelli di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale.
    4. Le donne di età ≥50 anni saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.

Criteri di esclusione:

Criteri correlati all'asma

1. Un partecipante che sperimenta una grave esacerbazione dell'asma (definita come un peggioramento dell'asma che si traduce in un trattamento di emergenza, ospedalizzazione per asma o trattamento con corticosteroidi sistemici) in qualsiasi momento dalle 4 settimane precedenti la visita di screening 1 fino alla visita di riferimento inclusa .

   I partecipanti che manifestano una riacutizzazione dell'asma durante il periodo di screening/run-in possono rimanere nello screening e procedere con le visite dello studio 14 giorni dopo aver completato il ciclo di steroidi orali o essere tornati alla dose di mantenimento della visita pre-screening di steroidi orali e lo sperimentatore ritiene che il partecipante sia tornato allo stato basale.

2. Diagnosi attuale di malattie che possono confondere l'interpretazione dei risultati di questo studio come aspergillosi broncopolmonare allergica, granulomatosi eosinofila con poliangioite, malattie gastrointestinali eosinofile, sindrome ipereosinofila o malattie polmonari (p. es., broncopneumopatia cronica ostruttiva, fibrosi polmonare idiopatica).

3. Infezione respiratoria: infezione del tratto respiratorio superiore o inferiore, sinusite o orecchio medio nelle 4 settimane precedenti la visita di screening 1.

   Farmaci/procedure vietate

4. Trattamento con un farmaco sperimentale biologico negli ultimi 5 mesi prima della visita di screening 1. Trattamento con farmaci sperimentali non biologici nei precedenti 30 giorni o cinque emivite prima della visita di screening 1, a seconda di quale sia il più lungo. Trattamento con GSK3511294 (anti-IL-5 a lunga durata d'azione) negli ultimi 12 mesi.
5. Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie con anticorpi monoclonali entro 120 giorni prima del basale: benralizumab, dupilumab, mepolizumab, reslizumab, omalizumab, tezepelumab o tralokinumab.
6. Trattamento con pramipexolo (Mirapex®) entro 30 giorni dal basale.
7. Trattamento con farmaci selezionati noti per avere un rischio sostanziale di neutropenia negli ultimi 30 giorni prima della visita di screening 1.

8. Procedura di termoplastica bronchiale negli ultimi 12 mesi prima della visita di screening 1 o pianificata durante il prossimo anno.

   Anamnesi generale

9. Peso <40 kg alla visita di screening 1.
10. Fumo attuale nei 12 mesi precedenti la visita di screening 1 o una storia di fumo di> 10 pacchetti-anno. Il fumo include l'uso di tabacco, svapo e/o marijuana.
11. Abuso noto o sospetto di alcol o droghe
12. Ipertensione grave incontrollata: pressione arteriosa sistolica >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >110 mmHg prima della visita basale nonostante la terapia antipertensiva.
13. - Storia di tumore maligno che ha richiesto un intervento chirurgico (esclusa l'escissione locale e ampiamente locale), la radioterapia e/o la terapia sistemica durante i 5 anni precedenti la visita di riferimento.
14. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione cronica da epatite B o C.
15. Un'infezione parassitaria da elminti diagnosticata entro 24 settimane prima della visita di screening 1 che non è stata trattata o non ha risposto alla terapia standard di cura (SoC).
16. Condizione medica o di altro tipo che potrebbe interferire con la capacità del partecipante di sottoporsi alle procedure dello studio, aderire al programma delle visite o soddisfare i requisiti dello studio.
17. Non conformità nota o sospetta con i farmaci.

18. Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.

    Laboratori di sicurezza clinica

19. Conta assoluta dei neutrofili <2.000x10⁹/L allo screening alla visita di screening 1 o alla visita di screening 2.
20. Disfunzione renale, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1,73 m² allo Screening (utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Levey et al, 2009] per l'età ≥18 anni allo screening; utilizzando la formula Bedside Schwartz [Schwartz and Work, 2009] eGFR per l'età <18).

21. Malattia epatica attiva definita come qualsiasi patologia infettiva, neoplastica o metabolica corrente nota del fegato o aumenti inspiegabili di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale > 2 volte ULN allo screening confermato da una misurazione anormale ripetuta dei valori rilevanti, ad almeno 1 settimana di distanza.

    Sicurezza cardiaca

22. Anamnesi di insufficienza cardiaca di classe IV secondo la New York Heart Association o ultima frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <25%.
23. Storia di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) nei 3 mesi precedenti la visita di base.
24. Storia di aritmia cardiaca nei 3 mesi precedenti la visita di riferimento che non è controllata da farmaci o tramite ablazione.
25. Storia della sindrome del QT lungo.
26. Intervallo QT corretto in base all'intervallo di Fridericia (QTcF) >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine allo screening o QTcF ≥480 ms per i partecipanti con blocco di branca.

27. Anomalie clinicamente importanti nell'ECG a riposo che possono interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTcF allo screening, inclusa la frequenza cardiaca <45 battiti al minuto (bpm) o >100 bpm.

    Gravidanza/allattamento

28. Donne incinte o donne che allattano.
29. Maschi che non sono disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante l'intero periodo di studio (ad esempio, preservativo con spermicida).