Исследование по оценке эффекта декспрамипексола у подростков и взрослых с тяжелой эозинофильной астмой (EXHALE-3) (EXHALE-3)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия и форма согласия, если это необходимо.

2. Мужчины или женщины в возрасте ≥12 лет при рандомизации.

   Критерии, связанные с астмой

3. Задокументированный врачебный диагноз астмы в течение ≥12 месяцев.
4. Количество эозинофилов ≥0,30x10⁹/л при скрининговом визите 1. Если начальное значение составляет от 0,250x10⁹/л до 0,299x10⁹/л, то его можно повторить один раз при незапланированном посещении (перед скрининговым визитом 2).

5. Участники лечения астмы должны удовлетворять всем нижеперечисленным требованиям (пункты от а до с):

   1. Участники, получавшие препараты для контроля астмы со средними или высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИГКС ≥500 мкг/день в виде сухого порошка флутиказона пропионата ежедневно или клинически сопоставимы, согласно GINA 2021) на регулярной основе в течение как минимум 12 месяцев до визита для скрининга 1.
   2. Документально подтвержденное лечение стабильной дозой ИГКС средней или высокой дозы в течение как минимум 3 месяцев до визита 1. ICS может содержаться в комбинированном продукте ICS/агониста β2 длительного действия (LABA). Ежедневные пероральные кортикостероиды являются разрешенным сопутствующим лекарством; участники, получающие ежедневные пероральные кортикостероиды, должны принимать стабильную дозу в течение 3 месяцев до визита для скрининга 1.
   3. Требуется использование одного или нескольких дополнительных ежедневных поддерживающих препаратов для контроля астмы в соответствии со стандартной практикой лечения. Использование стабильной дозы любых дополнительных препаратов для контроля астмы должно быть задокументировано не менее чем за 3 месяца до визита для скрининга 1.
6. Pre-BD ОФВ₁ ≥40% и <80% от прогнозируемого на скрининговом визите 2.

7. Переменная обструкция воздушного потока, подтвержденная хотя бы одним из следующих критериев:

   1. Обратимость действия бронхолитиков во время скрининга, о чем свидетельствует улучшение ОФВ₁ на ≥12% и ≥200 мл через 15–30 минут после ингаляции 400 мкг (четыре вдоха) альбутерола/сальбутамола (≥12% и ≥160 мл для детей в возрасте от 12 до 17 лет) . Участники, которые не соответствуют критерию включения бронходилататоров, но имеют обратимость ≥10% и ≥160 мл, могут повторить оценку спирометрии обратимости один раз в течение периода скрининга при незапланированном посещении не менее чем за 7 дней до исходного уровня.
   2. Обратимость бронхолитика, согласно вышеприведенным критериям, подтвержденная в течение последних 24 месяцев до визита для скрининга 1.
   3. Изменение пикового потока ≥20% за 2-недельный период, зарегистрированное в течение последних 24 месяцев до визита для скрининга 1.
   4. Вариабельность воздушного потока в клинике ОФВ₁ ≥20% между 2 последовательными визитами в клинику, документально подтвержденная в течение последних 24 месяцев до визита для скрининга 1.
   5. Гиперреактивность дыхательных путей (провокационная концентрация, вызывающая 20% падение ОФВ₁ метахолина <8 мг/мл), зарегистрированная за последние 24 месяца до визита для скрининга 1.
8. ACQ-6 ≥1,5 при скрининге.

9. Задокументированная история по крайней мере двух обострений астмы, требующих лечения системными кортикостероидами (внутримышечными, внутривенными или пероральными) в течение последних 12 месяцев до визита для скрининга 1.

   Общая история болезни

10. Отрицательный тест мочи на беременность у женщин детородного возраста (WOCBP; после менархе) при скрининге и исходных визитах.

11. WOCBP должен использовать любой из следующих методов контроля над рождаемостью, начиная с скрининга и заканчивая концом учебного визита:

    1. Высокоэффективная форма контроля над рождаемостью (подтверждено исследователем). Высокоэффективные формы контроля над рождаемостью включают: истинное половое воздержание, вазэктомию полового партнера, импланон, стерилизацию женщин путем закупорки маточных труб, любую эффективную внутриматочную спираль (ВМС), ВМС/внутриматочную систему (ВМС), внутриматочную систему с левоноргестрелом или оральные контрацептивы.

       • Или

    2. Два протокола приемлемых метода контрацепции в тандеме.

       Женщины, не способные к деторождению, определяются как женщины, которые либо полностью стерилизованы (гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия), либо находятся в постменопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение ≥12 месяцев до запланированной даты рандомизации без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    3. Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровень фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне.
    4. Женщины ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения любого экзогенного гормонального лечения.

Критерий исключения:

Критерии, связанные с астмой

1. Участник, который испытывает тяжелое обострение астмы (определяемое как ухудшение состояния астмы, которое приводит к неотложной помощи, госпитализации из-за астмы или лечению системными кортикостероидами) в любое время от 4 недель до скринингового визита 1 до исходного визита включительно. .

   Участники, у которых наблюдается обострение астмы во время скрининга/вводного периода, могут оставаться на скрининге и продолжать визиты в рамках исследования через 14 дней после того, как они завершили курс пероральных стероидов или вернулись к поддерживающей дозе пероральных стероидов перед скрининговым визитом и исследователем. считает, что участник вернулся к исходному состоянию.

2. Текущий диагноз заболеваний, которые могут затруднить интерпретацию результатов этого исследования, таких как аллергический бронхолегочный аспергиллез, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, эозинофильные желудочно-кишечные заболевания, гиперэозинофильный синдром или заболевания легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких, идиопатический легочный фиброз).

3. Респираторная инфекция: инфекция верхних или нижних дыхательных путей, носовых пазух или среднего уха в течение 4 недель до скринингового визита 1.

   Запрещенные лекарства/процедуры

4. Лечение биологическим исследуемым препаратом в течение последних 5 месяцев перед скрининговым визитом 1. Лечение небиологическими исследуемыми препаратами в течение предшествующих 30 дней или пяти периодов полувыведения до скринингового визита 1, в зависимости от того, что дольше. Лечение GSK3511294 (анти-ИЛ-5 длительного действия) в течение последних 12 месяцев.
5. Лечение любой из следующих терапий моноклональными антителами в течение 120 дней до исходного уровня: бенрализумаб, дупилумаб, меполизумаб, реслизумаб, омализумаб, тезепелумаб или тралокинумаб.
6. Лечение прамипексолом (Mirapex®) в течение 30 дней после исходного уровня.
7. Лечение отдельными препаратами, о которых известно, что они имеют значительный риск нейтропении в течение последних 30 дней до визита для скрининга 1.

8. Бронхиальная термопластика в течение последних 12 месяцев до Скринингового визита 1 или запланированная в течение ближайшего года.

   Общая история болезни

9. Вес <40 кг на скрининговом визите 1.
10. Текущее курение в течение 12 месяцев до визита для скрининга 1 или курение в анамнезе >10 пачек-лет. Курение включает табак, вейпинг и/или употребление марихуаны.
11. Известное или подозреваемое злоупотребление алкоголем или наркотиками
12. Неконтролируемая тяжелая гипертензия: систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст. до исходного визита, несмотря на антигипертензивную терапию.
13. Злокачественное заболевание в анамнезе, потребовавшее хирургического вмешательства (за исключением местного и широкого локального иссечения), лучевой терапии и/или системной терапии в течение 5 лет до исходного визита.
14. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или хроническая инфекция гепатита В или С в анамнезе.
15. Гельминтозная паразитарная инфекция, диагностированная в течение 24 недель до визита для скрининга 1, которая не лечилась или не ответила на стандартную терапию (SoC).
16. Медицинское или иное состояние, которое может помешать участнику пройти процедуры исследования, придерживаться графика посещений или соблюдать требования исследования.
17. Известное или предполагаемое несоблюдение режима лечения.

18. Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе.

    Лаборатории клинической безопасности

19. Абсолютное количество нейтрофилов <2,000x10⁹/л при скрининге во время скринингового визита 1 или скринингового визита 2.
20. Почечная дисфункция, определяемая как расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м² при скрининге (с использованием формулы Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI] [Levey et al, 2009] для возраста ≥18 лет на момент скрининга; с использованием формулы Bedside Schwartz [Schwartz and Work, 2009] рСКФ для возраста <18).

21. Активное заболевание печени определяется как любая известная текущая инфекционная, неопластическая или метаболическая патология печени или необъяснимое повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или общего билирубина >2x ВГН при скрининге подтверждается повторным аномальным измерением соответствующего значения (значений) с интервалом не менее 1 недели.

    Сердечная безопасность

22. Сердечная недостаточность класса IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в анамнезе или последняя известная фракция выброса левого желудочка <25%.
23. История серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) в течение 3 месяцев до исходного визита.
24. История сердечной аритмии в течение 3 месяцев до исходного визита, которая не контролируется лекарствами или абляцией.
25. Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.
26. Скорректированный интервал QT с помощью Fridericia (QTcF) интервал >450 мс для мужчин и >470 мс для женщин при скрининге или QTcF ≥480 мс для участников с блокадой ножки пучка Гиса.

27. Клинически важные отклонения на ЭКГ покоя, которые могут мешать интерпретации изменений интервала QTcF при скрининге, включая частоту сердечных сокращений <45 ударов в минуту (уд/мин) или >100 ударов в минуту.

    Беременность/Лактация

28. Беременные женщины или кормящие женщины.
29. Мужчины, которые не желают использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью в течение всего периода исследования (например, презерватив со спермицидом).