Um estudo para avaliar o efeito do Dexpramipexol em adolescentes e adultos com asma eosinofílica grave (EXHALE-3) (EXHALE-3)

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado assinado e formulário de consentimento, conforme apropriado.

2. Homem ou mulher ≥12 anos de idade na randomização.

   Critérios relacionados à asma

3. Diagnóstico médico documentado de asma por ≥12 meses.
4. Contagem de eosinófilos de ≥0,30x10⁹/L na visita de triagem 1. Se o valor inicial estiver entre 0,250x10⁹/L a 0,299x10⁹/L, isso poderá ser repetido uma vez em uma visita não agendada (antes da visita de triagem 2).

5. Tratamento da asma, os participantes devem satisfazer todos os itens abaixo (itens a a c):

   1. Participantes que receberam medicação de controle da asma com corticosteróides inalados de dose média ou alta (ICS ≥500 μg/dia formulação de pó seco de propionato de fluticasona diariamente ou clinicamente comparável, de acordo com GINA 2021) regularmente por pelo menos 12 meses antes da visita de triagem 1.
   2. Tratamento documentado com uma dose estável de ICS de dose média ou alta por pelo menos 3 meses antes da Visita 1. O ICS pode estar contido em um produto de combinação ICS/agonista β2 de ação prolongada (LABA). Os corticosteroides orais diários são uma medicação concomitante permitida; participantes em uso diário de corticosteroides orais devem estar em uma dose estável por 3 meses antes da visita de triagem 1.
   3. É necessário o uso de um ou mais medicamentos adicionais de manutenção diária para o controle da asma, de acordo com a prática padrão de atendimento. O uso de uma dose estável de qualquer medicamento adicional para o controle da asma deve ser documentado por pelo menos 3 meses antes da visita de triagem 1.
6. Pré-BD FEV₁ ≥40% e <80% do previsto na visita de triagem 2.

7. Obstrução variável do fluxo aéreo documentada com pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Reversibilidade do broncodilatador durante a triagem, conforme evidenciado por melhora ≥12% e ≥200 mL no VEF₁, 15 a 30 minutos após a inalação de 400 µg (quatro inalações) de albuterol/salbutamol (≥12% e ≥160 mL para idades de 12 a 17) . Os participantes que não atendem ao critério de inclusão de reversibilidade do broncodilatador, mas têm reversibilidade ≥10% e ≥160 mL, podem repetir a avaliação de espirometria de reversibilidade uma vez durante o período de triagem, em uma visita não agendada pelo menos 7 dias antes da linha de base.
   2. Reversibilidade do broncodilatador, usando os critérios acima, documentada nos últimos 24 meses antes da visita de triagem 1.
   3. Variação de pico de fluxo de ≥20% durante um período de 2 semanas, documentado nos últimos 24 meses antes da visita de triagem 1.
   4. Variabilidade do fluxo de ar na clínica FEV₁ ≥20% entre 2 visitas clínicas consecutivas, documentadas nos últimos 24 meses antes da visita de triagem 1.
   5. Hiperresponsividade das vias aéreas (concentração provocativa causando uma queda de 20% no FEV₁ de metacolina <8 mg/mL) documentada nos últimos 24 meses antes da visita de triagem 1.
8. ACQ-6 ≥1,5 na Triagem.

9. História documentada de pelo menos duas exacerbações de asma que requerem tratamento com corticosteroides sistêmicos (intramuscular, intravenoso ou oral) nos últimos 12 meses antes da visita de triagem 1.

   Histórico médico geral

10. Teste de gravidez de urina negativo para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP; após a menarca) nas visitas de triagem e linha de base.

11. O WOCBP deve usar um dos seguintes métodos de controle de natalidade, desde a triagem até a visita de fim do estudo:

    1. Uma forma altamente eficaz de controle de natalidade (confirmado pelo investigador). Formas altamente eficazes de controle de natalidade incluem: abstinência sexual verdadeira, parceiro sexual vasectomizado, Implanon, esterilização feminina por oclusão tubária, qualquer dispositivo intrauterino (DIU) eficaz, DIU/sistema intrauterino (SIU), sistema intrauterino de levonorgestrel ou contraceptivo oral.

       • Ou

    2. Dois métodos aceitáveis ​​de protocolo de contracepção em conjunto.

       Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como mulheres permanentemente esterilizadas (histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral) ou que estão na pós-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas por ≥12 meses antes da data planejada de randomização sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    3. Mulheres <50 anos de idade serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção do tratamento hormonal exógeno e níveis de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa.
    4. Mulheres com idade igual ou superior a 50 anos serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todo o tratamento hormonal exógeno.

Critério de exclusão:

Critérios relacionados à asma

1. Um participante que apresenta uma exacerbação grave da asma (definida como uma deterioração da asma que resulta em tratamento de emergência, hospitalização devido à asma ou tratamento com corticosteróides sistêmicos) a qualquer momento de 4 semanas antes da visita de triagem 1 até e incluindo a visita de linha de base .

   Os participantes que apresentarem uma exacerbação da asma durante o período de triagem/execução podem permanecer na triagem e prosseguir com as visitas do estudo 14 dias após terem concluído o curso de esteroides orais ou retornado à dose de manutenção pré-visita de triagem de esteroides orais e o investigador considera que o participante retornou ao status de linha de base.

2. Diagnóstico atual de doenças que podem confundir a interpretação dos achados deste estudo, como aspergilose broncopulmonar alérgica, granulomatose eosinofílica com poliangeíte, doenças gastrointestinais eosinofílicas, síndrome hipereosinofílica ou doenças pulmonares (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática).

3. Infecção respiratória: infecção do trato respiratório superior ou inferior, sinusite ou infecção do ouvido médio nas 4 semanas anteriores à visita de triagem 1.

   Medicamentos/procedimentos proibidos

4. Tratamento com um medicamento biológico em investigação nos últimos 5 meses antes da visita de triagem 1. Tratamento com medicamentos não biológicos em investigação nos últimos 30 dias ou cinco meias-vidas antes da visita de triagem 1, o que for mais longo. Tratamento com GSK3511294 (anti-IL-5 de ação prolongada) nos últimos 12 meses.
5. Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias de anticorpos monoclonais dentro de 120 dias antes da linha de base: benralizumabe, dupilumabe, mepolizumabe, reslizumabe, omalizumabe, tezepelumabe ou traloquinumabe.
6. Tratamento com pramipexol (Mirapex®) dentro de 30 dias da linha de base.
7. Tratamento com medicamentos selecionados conhecidos por apresentar um risco substancial de neutropenia nos últimos 30 dias antes da visita de triagem 1.

8. Procedimento de termoplastia brônquica nos últimos 12 meses antes da visita de triagem 1 ou planejado durante o próximo ano.

   Histórico médico geral

9. Peso <40 kg na visita de triagem 1.
10. Tabagismo atual dentro de 12 meses antes da visita de triagem 1 ou histórico de tabagismo > 10 anos-maço. Fumar inclui tabaco, vaping e/ou uso de maconha.
11. Abuso conhecido ou suspeito de álcool ou drogas
12. Hipertensão grave não controlada: pressão arterial sistólica > 180 mmHg ou pressão arterial diastólica > 110 mmHg antes da visita inicial, apesar da terapia anti-hipertensiva.
13. Histórico de malignidade que exigiu cirurgia (excluindo excisão local e local ampla), radioterapia e/ou terapia sistêmica durante os 5 anos anteriores à visita inicial.
14. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção crônica por hepatite B ou C.
15. Uma infecção parasitária helmíntica diagnosticada dentro de 24 semanas antes da Visita de triagem 1 que não foi tratada ou não respondeu à terapia padrão de atendimento (SoC).
16. Condição médica ou outra que possa interferir na capacidade do participante de se submeter aos procedimentos do estudo, aderir ao cronograma de visitas ou cumprir os requisitos do estudo.
17. Descumprimento conhecido ou suspeito da medicação.

18. Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.

    Laboratórios de segurança clínica

19. Contagem absoluta de neutrófilos <2.000x10⁹/L na triagem na Visita de triagem 1 ou Visita de triagem 2.
20. Disfunção renal, definida como uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <60 mL/min/1,73m² na triagem (usando a fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Levey et al, 2009] para idade ≥18 anos na triagem; usando a fórmula Bedside Schwartz [Schwartz and Work, 2009] eGFR para idade <18).

21. Doença hepática ativa definida como qualquer patologia infecciosa, neoplásica ou metabólica conhecida do fígado ou elevações inexplicadas na alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), > 3x o limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total > 2x LSN na triagem confirmado por uma medição anormal repetida do(s) valor(es) relevante(s), com pelo menos 1 semana de intervalo.

    Segurança cardíaca

22. História de insuficiência cardíaca classe IV da New York Heart Association ou última fração de ejeção ventricular esquerda conhecida <25%.
23. Histórico de evento cardiovascular adverso maior (MACE) dentro de 3 meses antes da visita inicial.
24. História de arritmia cardíaca dentro de 3 meses antes da visita inicial que não é controlada por medicação ou por ablação.
25. História de síndrome do QT longo.
26. Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) >450 ms para homens e >470 ms para mulheres na triagem ou QTcF ≥480 ms para participantes com bloqueio de ramo.

27. Anormalidades clinicamente importantes no ECG em repouso que podem interferir na interpretação das alterações do intervalo QTcF na triagem, incluindo frequência cardíaca <45 batimentos por minuto (bpm) ou >100 bpm.

    Gravidez/lactação

28. Mulheres grávidas ou mulheres amamentando.
29. Homens que não estão dispostos a usar um método aceitável de controle de natalidade durante todo o período do estudo (ou seja, preservativo com espermicida).