Tanulmány a dexpramipexol hatásának felmérésére súlyos eozinofil asztmában (EXHALE-3) szenvedő serdülőknél és felnőtteknél (EXHALE-3)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozat és hozzájárulási űrlap, adott esetben.

2. Férfi vagy nő ≥12 éves a randomizáláskor.

   Asztmával kapcsolatos kritériumok

3. Az asztma dokumentált orvosi diagnózisa ≥12 hónapja.
4. Eozinofilszám ≥0,30x10⁹/L az 1. szűrési látogatáson. Ha a kezdeti érték 0,250 x 10⁹/L és 0,299 x 109/L között van, akkor ez egyszer megismételhető egy előre nem tervezett vizit alkalmával (a 2. szűrési látogatás előtt).

5. Az asztma kezelésében a résztvevőknek meg kell felelniük az alábbiak mindegyikének (a-c pont):

   1. Azok a résztvevők, akik az 1. szűrési látogatást megelőzően legalább 12 hónapon keresztül rendszeresen kaptak asztmakontroller gyógyszert közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (ICS ≥500 μg/nap flutikazon-propionát száraz por készítmény naponta vagy klinikailag összehasonlítható, GINA 2021 szerint).
   2. Dokumentált kezelés közepes vagy nagy dózisú ICS stabil dózisával legalább 3 hónapig az 1. látogatás előtt. Az ICS-t egy ICS/hosszan ható β2-agonista (LABA) kombinációs termék tartalmazhatja. A napi orális kortikoszteroidok egyidejűleg megengedettek; a napi orális kortikoszteroidokat szedő résztvevőknek az 1. szűrési látogatás előtt 3 hónapig stabil dózisban kell lenniük.
   3. Egy vagy több további napi fenntartó asztmaszabályozó gyógyszer alkalmazása szükséges a szokásos ápolási gyakorlatnak megfelelően. Az 1. szűrési látogatás előtt legalább 3 hónapig dokumentálni kell bármely további asztmakontroll gyógyszer stabil adagjának alkalmazását.
6. A BD előtti FEV₁ ≥40% és <80% a 2. szűrési látogatáskor előrejelzett értéknek.

7. Változó légáramlási akadály, amelyet a következő kritériumok legalább egyikével dokumentálnak:

   1. A hörgőtágító reverzibilitása a szűrés során, amit a FEV1 ≥12%-os és ≥200 ml-es javulása bizonyít, 15-30 perccel 400 µg (négy befújás) albuterol/szalbutamol (≥12% és ≥160 m2 korig) belélegzése után. . Azok a résztvevők, akik nem teljesítik a hörgőtágító reverzibilitási kritériumát, de ≥10% és ≥160 ml reverzibilitást mutatnak, a szűrési időszak alatt egyszer megismételhetik a reverzibilitási spirometriás értékelést, egy előre nem tervezett vizit alkalmával, legalább 7 nappal az alapvonal előtt.
   2. A hörgőtágító reverzibilitása a fenti kritériumok alapján, az 1. szűrési látogatást megelőző elmúlt 24 hónapban dokumentálva.
   3. A csúcsáramlás ingadozása ≥20% egy 2 hetes időszak alatt, dokumentálva az 1. szűrési látogatást megelőző elmúlt 24 hónapban.
   4. A légáramlás változékonysága a klinikán FEV₁ ≥20% 2 egymást követő klinikai látogatás között, dokumentálva az 1. szűrési látogatást megelőző elmúlt 24 hónapban.
   5. A légúti túlérzékenység (provokatív koncentráció, amely 20%-kal csökkenti a metakolin FEV₁-ét <8 mg/ml), amelyet az 1. szűrési látogatást megelőző elmúlt 24 hónapban dokumentáltak.
8. ACQ-6 ≥1,5 a szűréskor.

9. Az 1. szűrési látogatást megelőző elmúlt 12 hónapban legalább két, szisztémás (intramuszkuláris, intravénás vagy orális) kortikoszteroid kezelést igénylő asztma exacerbáció dokumentált kórtörténete.

   Általános kórtörténet

10. Negatív vizelet terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára (WOCBP; menarche után) a szűrés és a kiindulási vizitek alkalmával.

11. A WOCBP-nek a következő fogamzásgátlási módszerek valamelyikét kell alkalmaznia a szűréstől a tanulmányi látogatás végéig:

    1. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony formája (a nyomozó által megerősítve). A fogamzásgátlás rendkívül hatékony formái a következők: valódi szexuális absztinencia, vazektomizált szexuális partner, Implanon, női sterilizáció petevezeték elzáródással, bármilyen hatékony méhen belüli eszköz (IUD), IUD/intrauterin rendszer (IUS), Levonorgestrel intrauterin rendszer vagy orális fogamzásgátló.

       • Vagy

    2. Két protokoll szerint elfogadható fogamzásgátlási módszer párhuzamosan.

       Fogamzóképes korú nőknek minősülnek olyan nők, akiket tartósan sterilizáltak (histerectomia, bilaterális peteeltávolítás vagy kétoldali salpingectomia), vagy posztmenopauzás nők. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha a véletlen besorolás tervezett időpontja előtt legalább 12 hónapig amenorrhoiás állapotban voltak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkori követelmények érvényesek:

    3. Az 50 évesnél fiatalabb nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha az exogén hormonkezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és a tüszőstimuláló hormon szintje a posztmenopauzális tartományban van.
    4. Az 50 évesnél idősebb nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha amenorrhoeás állapotuk legalább 12 hónapja az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően.

Kizárási kritériumok:

Asztmával kapcsolatos kritériumok

1. Az a résztvevő, aki az asztma súlyos exacerbációját tapasztalja (az asztma állapotának súlyosbodását, amely sürgősségi ellátást, asztma miatti kórházi kezelést vagy szisztémás kortikoszteroid kezelést eredményez) az 1. szűrési látogatást megelőző 4 héttől az alaplátogatásig bezárólag. .

   Azok a résztvevők, akiknél asztma exacerbációt tapasztalnak a szűrési/bejáratási időszak alatt, a szűrésben maradhatnak, és tanulmányi látogatásokat folytathatnak 14 nappal azután, hogy befejezték az orális szteroidok kezelését, vagy visszatértek a szűrési látogatás előtti fenntartó orális szteroid dózishoz és a vizsgálóhoz. úgy tekinti, hogy a résztvevő visszatért az alapállapotba.

2. Olyan betegségek jelenlegi diagnózisa, amelyek megzavarhatják a tanulmány eredményeinek értelmezését, mint például allergiás bronchopulmonalis aspergillosis, eozinofil granulomatosis polyangiitissel, eozinofil gyomor-bélrendszeri betegségek, hipereozinofil szindróma vagy tüdőbetegségek (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, idiopátiás tüdőfibrózis).

3. Légúti fertőzés: Felső vagy alsó légúti, orrmelléküreg- vagy középfülgyulladás az 1. szűrési látogatást megelőző 4 héten belül.

   Tiltott gyógyszerek/eljárások

4. Kezelés biológiai vizsgálati gyógyszerrel az 1. szűrési látogatást megelőző utolsó 5 hónapban. Kezelés nem biológiai vizsgálati gyógyszerekkel az 1. szűrési látogatást megelőző 30 napban vagy öt felezési időszakban, attól függően, hogy melyik a hosszabb. GSK3511294 (hosszú hatású anti-IL-5) kezelés az elmúlt 12 hónapban.
5. Kezelés a következő monoklonális antitest-terápiák bármelyikével a kiindulási állapotot megelőző 120 napon belül: benralizumab, dupilumab, mepolizumab, reslizumab, omalizumab, tezepelumab vagy tralokinumab.
6. Kezelés pramipexollal (Mirapex®) a kiindulási állapottól számított 30 napon belül.
7. Kezelés olyan kiválasztott gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy jelentős a neutropenia kockázata az elmúlt 30 napban az 1. szűrési látogatást megelőzően.

8. Bronchialis hőplasztikai eljárás az 1. szűrési látogatást megelőző elmúlt 12 hónapban, vagy a következő évben tervezett.

   Általános kórtörténet

9. Súly <40 kg az 1. szűrési látogatáson.
10. Jelenlegi dohányzás az 1. szűrési látogatást megelőző 12 hónapon belül vagy 10 csomagévnél hosszabb dohányzás. A dohányzás magában foglalja a dohányzást, a gőzölést és/vagy a marihuána használatát.
11. Ismert vagy feltételezett alkohol- vagy kábítószer-visszaélés
12. Nem kontrollált súlyos hipertónia: szisztolés vérnyomás >180 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >110 Hgmm a kiindulási vizit előtt, a vérnyomáscsökkentő terápia ellenére.
13. Olyan rosszindulatú daganat a kórelőzményében, amely műtétet (kivéve lokális és széles körű lokális kivágást), sugárterápiát és/vagy szisztémás terápiát igényelt az alaplátogatást megelőző 5 évben.
14. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés a kórtörténetben.
15. Az 1. szűrési látogatást megelőző 24 héten belül diagnosztizált helminth parazitafertőzés, amelyet nem kezeltek standard gondozási (SoC) terápiával, vagy nem reagált arra.
16. Orvosi vagy egyéb állapot, amely valószínűleg akadályozza a résztvevő képességét a vizsgálati eljárásokon való részvételre, a látogatási ütemterv betartására vagy a vizsgálati követelmények betartására.
17. A gyógyszeres kezelés ismert vagy feltételezett be nem tartása.

18. Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollban vázolt eljárásokat.

    Klinikai biztonsági laboratóriumok

19. Abszolút neutrofilszám <2 000 x 10⁹/L a szűréskor az 1. szűrési viziten vagy a 2. szűrési látogatáson.
20. Veseműködési zavar, becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) <60 ml/perc/1,73 m² szűréskor (a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködés [CKD-EPI] formula [Levey és mtsai, 2009] 18 év feletti kor esetén a szűréskor; a Bedside Schwartz [Schwartz és Work, 2009] eGFR képlet 18 évesnél fiatalabbak esetén).

21. Aktív májbetegség a máj bármely ismert fertőző, daganatos vagy metabolikus patológiája, vagy az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a normálérték felső határának (ULN) több mint háromszorosa vagy a teljes bilirubinszint 2-szeresének megmagyarázhatatlan emelkedése. Az ULN a szűréskor a releváns érték(ek) ismételt kóros mérésével igazolt, legalább 1 hét különbséggel.

    A szív biztonsága

22. A New York Heart Association IV. osztályú szívelégtelenség története vagy az utolsó ismert bal kamrai ejekciós frakció <25%.
23. Az anamnézisben szereplő súlyos szív- és érrendszeri események (MACE) az alaplátogatás előtti 3 hónapon belül.
24. Az anamnézisben szereplő szívritmuszavar a kiindulási vizit előtti 3 hónapon belül, amely nem szabályozható gyógyszeres kezeléssel vagy ablációval.
25. Hosszú QT-szindróma anamnézisében.
26. Fridericia által korrigált QT-intervallum (QTcF) > 450 ms férfiaknál és >470 ms nőknél a szűréskor, vagy QTcF ≥ 480 ms a köteg elágazás blokkolása esetén.

27. Klinikailag fontos eltérések a nyugalmi EKG-ban, amelyek megzavarhatják a QTcF-intervallum-változások értelmezését a szűréskor, beleértve a <45 ütés/perc (bpm) vagy >100 ütés/perc pulzusszámot.

    Terhesség/Szoptatás

28. Terhes nők vagy szoptató nők.
29. Férfiak, akik nem hajlandók elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni a teljes vizsgálati időszak alatt (azaz óvszert spermiciddel).