Badanie oceniające wpływ dekspramipeksolu na młodzież i dorosłych z ciężką astmą eozynofilową (EXHALE-3) (EXHALE-3)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody i formularz zgody, jeśli dotyczy.

2. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥12 lat w chwili randomizacji.

   Kryteria związane z astmą

3. Udokumentowane rozpoznanie astmy przez lekarza od ≥12 miesięcy.
4. Liczba eozynofilów ≥0,30x10⁹/l podczas wizyty przesiewowej 1. Jeśli początkowa wartość wynosi od 0,250x10⁹/L do 0,299x10⁹/L, można to powtórzyć raz podczas niezaplanowanej wizyty (przed wizytą przesiewową 2).

5. Leczenie astmy, uczestnicy muszą spełnić wszystkie poniższe warunki (punkty od a do c):

   1. Uczestnicy, którzy otrzymywali leki kontrolujące astmę w postaci średnich lub dużych dawek wziewnych kortykosteroidów (ICS ≥500 μg/dobę propionianu flutikazonu w postaci suchego proszku codziennie lub klinicznie porównywalnie, zgodnie z GINA 2021) regularnie przez co najmniej 12 miesięcy przed wizytą przesiewową 1.
   2. Udokumentowane leczenie stabilną dawką średnich lub dużych dawek ICS przez co najmniej 3 miesiące przed wizytą 1. ICS mogą być zawarte w produkcie złożonym ICS/długo działającego β2-agonisty (LABA). Codzienne doustne kortykosteroidy są dozwolonym lekiem towarzyszącym; uczestnicy przyjmujący codziennie doustne kortykosteroidy muszą przyjmować stabilną dawkę przez 3 miesiące przed wizytą przesiewową 1.
   3. Wymagane jest stosowanie jednego lub kilku dodatkowych leków kontrolujących astmę, zgodnie ze standardową praktyką. Stosowanie stałych dawek jakichkolwiek dodatkowych leków kontrolujących astmę musi być udokumentowane przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszą wizytą przesiewową.
6. FEV₁ przed ChAD ≥40% i <80% wartości należnej podczas wizyty przesiewowej 2.

7. Zmienna przeszkoda w przepływie powietrza udokumentowana co najmniej jednym z następujących kryteriów:

   1. Odwracalność leku rozszerzającego oskrzela podczas badania przesiewowego, o czym świadczy poprawa FEV₁ o ≥12% i ≥200 ml, 15 do 30 minut po inhalacji 400 µg (cztery dawki) albuterolu/salbutamolu (≥12% i ≥160 ml w wieku od 12 do 17 lat) . Uczestnicy, którzy nie spełniają kryterium włączenia odwracalności leku rozszerzającego oskrzela, ale mają odwracalność ≥10% i ≥160 ml, mogą powtórzyć ocenę spirometryczną odwracalności raz w okresie przesiewowym, podczas niezaplanowanej wizyty co najmniej 7 dni przed punktem wyjściowym.
   2. Odwracalność leku rozszerzającego oskrzela, zgodnie z powyższymi kryteriami, udokumentowana w ciągu ostatnich 24 miesięcy przed pierwszą wizytą przesiewową.
   3. Szczytowe wahania przepływu ≥20% w okresie 2 tygodni, udokumentowane w ciągu ostatnich 24 miesięcy przed wizytą przesiewową 1.
   4. Zmienność przepływu powietrza w klinice FEV₁ ≥20% między 2 kolejnymi wizytami w klinice, udokumentowana w ciągu ostatnich 24 miesięcy przed wizytą przesiewową 1.
   5. Nadreaktywność dróg oddechowych (prowokacyjne stężenie powodujące 20% spadek FEV₁ metacholiny <8 mg/ml) udokumentowana w ciągu ostatnich 24 miesięcy przed wizytą przesiewową 1.
8. ACQ-6 ≥1,5 podczas badania przesiewowego.

9. Udokumentowana historia co najmniej dwóch zaostrzeń astmy wymagających leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (domięśniowo, dożylnie lub doustnie) w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed wizytą przesiewową 1.

   Ogólna historia medyczna

10. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP; po pierwszej miesiączce) podczas wizyt przesiewowych i wyjściowych.

11. WOCBP musi stosować jedną z następujących metod kontroli urodzeń, od badania przesiewowego do wizyty kończącej badanie:

    1. Wysoce skuteczna forma antykoncepcji (potwierdzona przez badacza). Do wysoce skutecznych form kontroli urodzeń należą: prawdziwa abstynencja seksualna, partner seksualny po wazektomii, Implanon, sterylizacja kobiet przez zamknięcie jajowodów, wszelkie skuteczne wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), IUD/system wewnątrzmaciczny (IUS), system wewnątrzmaciczny lewonorgestrelu lub doustne środki antykoncepcyjne.

       • Lub

    2. Dwie zgodne z protokołem metody antykoncepcji w tandemie.

       Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako kobiety, które zostały trwale wysterylizowane (histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajników) lub które są po menopauzie. Kobiety zostaną uznane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez ≥12 miesięcy przed planowaną datą randomizacji bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    3. Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej, a poziomy hormonu folikulotropowego będą w zakresie pomenopauzalnym.
    4. Kobiety w wieku ≥50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszelkiego egzogennego leczenia hormonalnego.

Kryteria wyłączenia:

Kryteria związane z astmą

1. Uczestnik, u którego wystąpiło ciężkie zaostrzenie astmy (zdefiniowane jako pogorszenie astmy, które skutkuje leczeniem w nagłych wypadkach, hospitalizacją z powodu astmy lub leczeniem ogólnoustrojowymi kortykosteroidami) w dowolnym momencie w okresie od 4 tygodni przed wizytą przesiewową 1 do wizyty początkowej włącznie .

   Uczestnicy, u których wystąpiło zaostrzenie astmy podczas okresu przesiewowego/wstępnego, mogą kontynuować badania przesiewowe i kontynuować wizyty w ramach badania po 14 dniach od zakończenia cyklu sterydów doustnych lub powrotu do wizyty podtrzymującej sterydów doustnych przed wizytą przesiewową, a badacz uważa, że ​​uczestnik powrócił do stanu początkowego.

2. Aktualna diagnostyka chorób, które mogą utrudniać interpretację wyników tego badania, takich jak alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna, eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, eozynofilowe choroby przewodu pokarmowego, zespół hipereozynofilowy lub choroby płuc (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, idiopatyczne włóknienie płuc).

3. Infekcja dróg oddechowych: infekcja górnych lub dolnych dróg oddechowych, zatok lub ucha środkowego w ciągu 4 tygodni przed wizytą przesiewową 1.

   Zabronione leki/procedury

4. Leczenie badanym lekiem biologicznym w ciągu ostatnich 5 miesięcy przed Wizytą przesiewową 1. Leczenie niebiologicznymi badanymi lekami w ciągu ostatnich 30 dni lub pięciu okresów półtrwania przed Wizytą przesiewową 1, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Leczenie GSK3511294 (długo działający anty-IL-5) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
5. Leczenie jedną z następujących terapii przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 120 dni przed punktem wyjściowym: benralizumabem, dupilumabem, mepolizumabem, reslizumabem, omalizumabem, tezepelumabem lub tralokinumabem.
6. Leczenie pramipeksolem (Mirapex®) w ciągu 30 dni od linii podstawowej.
7. Leczenie wybranymi lekami, o których wiadomo, że niosą ze sobą znaczne ryzyko neutropenii w ciągu ostatnich 30 dni przed wizytą przesiewową 1.

8. Zabieg termoplastyki oskrzeli w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed pierwszą wizytą przesiewową lub planowany w nadchodzącym roku.

   Ogólna historia medyczna

9. Waga <40 kg podczas wizyty przesiewowej 1.
10. Aktualne palenie w ciągu 12 miesięcy przed Wizytą Przesiewową 1 lub palenie w historii powyżej 10 paczkolat. Palenie obejmuje tytoń, vaping i/lub marihuanę.
11. Znane lub podejrzewane nadużywanie alkoholu lub narkotyków
12. Niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze: skurczowe ciśnienie krwi >180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >110 mmHg przed wizytą wyjściową pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego.
13. Historia nowotworu złośliwego, który wymagał operacji (z wyłączeniem miejscowego i rozległego wycięcia), radioterapii i/lub leczenia systemowego w ciągu 5 lat przed wizytą wyjściową.
14. Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
15. Infekcja pasożytnicza robaków pasożytniczych zdiagnozowana w ciągu 24 tygodni przed wizytą przesiewową 1, która nie była leczona lub nie odpowiadała na standardowe leczenie (SoC).
16. Stan chorobowy lub inny, który może zakłócać zdolność uczestnika do poddania się procedurom badania, przestrzegania harmonogramu wizyt lub przestrzegania wymogów badania.
17. Znana lub podejrzewana niezgodność z lekiem.

18. Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur określonych w protokole.

    Laboratoria bezpieczeństwa klinicznego

19. Bezwzględna liczba neutrofili <2,000x10⁹/l podczas badania przesiewowego podczas wizyty przesiewowej 1 lub wizyty przesiewowej 2.
20. Dysfunkcja nerek, zdefiniowana jako szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 podczas badań przesiewowych (przy użyciu formuły Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Levey i in., 2009] dla wieku ≥18 lat w momencie badań przesiewowych; przy użyciu formuły Bedside Schwartz [Schwartz and Work, 2009] eGFR dla osób w wieku <18 lat).

21. Aktywna choroba wątroby zdefiniowana jako jakakolwiek obecnie znana patologia zakaźna, nowotworowa lub metaboliczna wątroby lub niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), >3x powyżej górnej granicy normy (GGN) lub stężenie bilirubiny całkowitej >2x GGN podczas badania przesiewowego potwierdzona przez powtórzenie nieprawidłowych pomiarów odpowiednich wartości w odstępie co najmniej 1 tygodnia.

    Bezpieczeństwo kardiologiczne

22. Historia niewydolności serca klasy IV według New York Heart Association lub ostatnia znana frakcja wyrzutowa lewej komory <25%.
23. Historia poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE) w ciągu 3 miesięcy przed wizytą wyjściową.
24. Historia arytmii serca w ciągu 3 miesięcy przed wizytą wyjściową, która nie jest kontrolowana przez leki lub ablację.
25. Historia zespołu długiego QT.
26. Skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF) >450 ms dla mężczyzn i >470 ms dla kobiet podczas badania przesiewowego lub QTcF ≥480 ms dla uczestników z blokiem odnogi pęczka Hisa.

27. Klinicznie istotne nieprawidłowości w spoczynkowym EKG, które mogą zakłócać interpretację zmian odstępu QTcF podczas badań przesiewowych, w tym częstość akcji serca <45 uderzeń na minutę (bpm) lub >100 uderzeń na minutę.

    Ciąża/laktacja

28. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
29. Mężczyźni, którzy nie chcą stosować dopuszczalnej metody antykoncepcji podczas całego okresu badania (tj. prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym).