Sécurité et efficacité de l'ABM-168 chez les adultes atteints de tumeurs solides avancées.

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins et féminins âgés de 18 ans et plus capables de signer un consentement éclairé et de se conformer au protocole

2. Patients atteints d'une tumeur maligne solide documentée histologiquement ou cytologiquement, localement avancée ou métastatique qui a soit :

   1. échec du traitement standard antérieur ; ou
   2. épuisé toutes les thérapies standard existantes ; ou
   3. le traitement standard n'est pas considéré comme approprié par sujet et/ou investigateur. Aucune limitation sur les lignes de la thérapie standard précédente reçue.

3. Patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou symptomatiques mais stables ou des tumeurs malignes primaires du SNC qui répondent spécifiquement aux critères suivants :

   • Asymptomatiques, métastases cérébrales ou tumeurs primitives du SNC ;
   • Métastases cérébrales symptomatiques stables ou tumeurs primaires du SNC ne nécessitant pas de traitement aux stéroïdes ou recevant un traitement aux stéroïdes (dexaméthasone ou équivalent) avec une dose quotidienne totale ne dépassant pas 4 mg, avec une dose stable ou réduite de stéroïdes dans les 2 semaines précédant la première dose prévue
4. Score de performance ECOG de 0 ou 1, ou score de performance de Karnofsky ≥ 70.
5. ≥ 3 mois d'espérance de vie

6. Ne pas recevoir de transfusions sanguines ou de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou d'autres facteurs de stimulation hématopoïétique dans les 2 semaines précédant la première dose prévue. Fonction organique adéquate confirmée lors du dépistage, comme en témoignent :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/dL
   • Plaquettes (Plt) ≥ 75 ×10^9/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 × Limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, ou bilirubine directe < LSN (pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN)
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min
   • Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN, si aucun médicament anticoagulant n'a été reçu ; INR ) ≤ LSN, si a reçu des médicaments anticoagulants.
   • QTcF moyen ≤ 470 ms par formule de Fridericia

7. Antigène de surface de l'hépatite B négatif (HBsAg) lors du dépistage, ou HBsAg positif avec un ADN du VHB inférieur à LLN.

   Remarques : Gérer le sujet positif pour l'AgHBs conformément aux pratiques standard de l'établissement (c'est-à-dire surveiller l'ADN du VHB, prescrire un traitement anti-VHB au besoin, etc.)

8. Charge virale du virus de l'hépatite C (VHC) inférieure à la limite de quantification lors du dépistage, ou anticorps anti-VHC positifs avec ARN-VHC négatif.

   Remarques : Effectuez un dosage des anticorps anti-VHC et/ou de l'ARN-VHC uniquement chez les sujets ayant des antécédents d'infection par le VHC.

9. VIH négatif lors du dépistage ou patients ayant des antécédents d'infection par le VIH, nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellules/μL et sans antécédents d'infections opportunistes définissant le SIDA.
10. Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez toutes les femmes pré-ménopausées et les femmes < 12 mois après le début de la ménopause
11. Doit accepter de prendre suffisamment de méthodes contraceptives pour éviter une grossesse, à partir du consentement jusqu'à 3 mois après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude
12. Capable d'avaler la capsule dans son ensemble
13. [Dose Escalation Cohorts Only] Le sujet présentant une lésion évaluable mais non mesurable est autorisé à s'inscrire.

14. [Cohortes d'expansion de dose uniquement] Le sujet doit avoir au moins une lésion mesurable, intracrânienne ou extracrânienne, détectée lors de l'évaluation de base par les critères RECIST V1.1 pour les tumeurs solides ou les critères RANO pour les tumeurs primaires du SNC, telles que les gliomes.

    • La ou les lésions exposées à un rayonnement antérieur ne peuvent pas être sélectionnées comme lésions cibles lors de l'évaluation de base, à moins que la progression évidente de la ou des lésions ne puisse être prouvée par l'évaluation par imagerie ;
    • Pour les lésions de métastases cérébrales de tumeur solide :
    • Si le diamètre le plus long de la lésion intracrânienne mesurable est < 0,5 cm, alors au moins une lésion extracrânienne mesurable doit exister [cohortes d'extension de dose uniquement] ;
    • Les lésions cérébrales mesurables dont le diamètre le plus long est de 0,5 à 3 cm, tel que défini par les critères RECIST V1.1 modifiés, sont autorisées.
    • La taille de la lésion cérébrale > 3 cm n'est pas éligible

Critère d'exclusion:

1. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
2. Avoir une maladie leptoméningée (LMD).
3. Avoir des antécédents d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose.

4. Avoir une fonction cardiaque altérée ou une ou plusieurs maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par échographie cardiaque.
   • Syndrome du QT long congénital.
   • Bloc AV de grade 2 de type II ou bloc AV de grade 3.
   • Angor instable dans les 6 mois précédant la première dose.
   • Infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose.
   • ≥ Insuffisance cardiaque de classe III selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois précédant la première dose.
   • Arythmie ventriculaire ≥ CTCAE Grade 2 dans les 6 mois précédant le début de l'étude.
5. Avoir une hypertension non contrôlée au moment du dépistage, avec une pression artérielle systolique > 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg après avoir reçu un traitement anti-hypertenseur.
6. Avoir une diarrhée ≥ CTCAE Grade 2 non résolue au moment de la première dose ; ou souffrez d'affections ou de maladies gastro-intestinales qui altèrent de manière significative l'absorption d'ABM-168 lors du dépistage par chercheur (par exemple, une maladie ulcéreuse, des nausées mal contrôlées, des vomissements, un syndrome de malabsorption ou une dissection de l'intestin grêle)
7. Avoir des maladies oculaires ≥ CTCAE Grade 2 lors du dépistage, telles qu'une inflammation cellulaire mixte conjonctivale, un ulcère cornéen.

8. Avoir une infection chronique ou active sévère nécessitant un ou des traitements antibiotiques par voie intraveineuse dans les 2 semaines précédant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation en raison de complications infectieuses, d'une bactériémie, d'une pneumonie grave ou d'une tuberculose active.

   Remarques:

   • Les sujets atteints d'une infection fongique topique de la peau ou des ongles sont éligibles pour l'inscription à l'étude.
   • Les sujets recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir les infections des voies urinaires ou les exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique), à ​​l'exception des antibiotiques interdits par le protocole, sont éligibles pour l'inscription à l'étude.
9. Transplantation d'organe solide ou de moelle osseuse/cellules souches hématopoïétiques dans les 5 ans précédant le dépistage.

10. A reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exception du fluorouracile ou d'une thérapie cible à petite molécule.

    Remarques : Le fluorouracile ou un traitement cible à petite molécule reçu dans les cinq demi-vies ou les 2 semaines (selon la période la plus longue) avant la première dose n'est pas autorisé.

11. Reçu des herbes médicinales chinoises antitumorales ou des médicaments chinois exclusifs dans les 2 semaines précédant la première dose.
12. A reçu une radiothérapie préalable étendue à plus de 30 % des réserves de moelle osseuse ; ou reçu une radiothérapie du cerveau entier (RTCE) dans les 4 semaines précédant la première dose ; ou reçu une radiothérapie palliative pour les lésions non ciblées (par exemple, la radiothérapie osseuse pour le soulagement de la douleur), y compris la radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) et la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) dans les 2 semaines précédant la première dose

13. Avoir des effets indésirables liés à un traitement antitumoral antérieur qui n'ont pas récupéré à ≤ CTCAE Grade 1 ou à la ligne de base précédente lors du dépistage.

    Remarques : les sujets souffrant d'alopécie, ou de neuropathie périphérique ≤ grade 2 CTCAE, ou d'hypothyroïdie stabilisée par un traitement hormonal substitutif, etc. sont autorisés à s'inscrire.

14. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose, ou ne pas avoir récupéré des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure, ou s'attendre à subir une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude.

    Remarques : Pour le sujet qui s'est rétabli d'une intervention chirurgicale majeure par investigateur, un minimum de 2 semaines de sevrage entre l'intervention chirurgicale majeure et la première dose est nécessaire.

15. A reçu des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine lors du dépistage.

16. - A reçu des corticostéroïdes systémiques dans les 2 semaines précédant la première dose, ou n'a pas récupéré des effets indésirables d'un traitement antérieur par corticostéroïdes, à l'exception de ceux décrits dans les critères d'inclusion pour les sujets présentant des métastases cérébrales.

    Notes : Sujets ayant reçu des glucocorticoïdes topiques, intranasaux ou inhalés ; ou des sujets qui ont reçu une dose physiologique de stéroïdes pour un remplacement surrénalien ; les sujets qui ont reçu des glucocorticoïdes à usage unique pour la prévention de l'allergie au produit de contraste avant les examens d'amélioration de l'imagerie sont éligibles pour l'inscription à l'étude.

17. Avoir des antécédents d'abus d'alcool ou de dépendance à l'alcool dans les 3 mois précédant la première dose.
18. Avoir des antécédents connus, documentés ou soupçonnés d'abus de substances, à l'exception des opioïdes, etc. prescrits pour soulager la douleur.
19. Avoir des preuves passées ou actuelles de conditions susceptibles d'affecter les résultats de l'étude par investigateur, ou de toute condition, traitement ou anomalies de laboratoire susceptibles d'interférer avec la participation du sujet à l'essai et la conformité à l'étude.
20. Autres maladies concomitantes graves et/ou mal contrôlées pouvant entraîner des risques de sécurité inacceptables ou affecter le respect du protocole d'étude.
21. Antécédents d'immunodéficience, y compris un test d'anticorps anti-VIH positif.
22. Autres circonstances jugées non appropriées pour l'inscription à l'étude par investigateur.