Sicurezza ed efficacia di ABM-168 negli adulti con tumori solidi avanzati.

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni in grado di firmare il consenso informato e rispettare il protocollo

2. Pazienti con tumore maligno di tumore solido istologicamente o citologicamente documentato, localmente avanzato o metastatico che presenta:

   1. precedente terapia standard fallita; O
   2. esaurito tutta la terapia standard esistente; O
   3. la terapia standard non è considerata appropriata per soggetto e/o sperimentatore. Nessuna limitazione sulle linee della precedente terapia standard ricevuta.

3. Pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o sintomatiche ma stabili o tumori maligni primari del SNC che soddisfano specificamente i seguenti criteri:

   • Asintomatici, metastasi cerebrali o tumori primitivi del SNC;
   • Metastasi cerebrali sintomatiche stabili o tumori primitivi del SNC che non richiedono trattamento con steroidi o in trattamento con steroidi (desametasone o equivalente) con dosaggio giornaliero totale non superiore a 4 mg, con un dosaggio stabile o ridotto di steroidi entro 2 settimane prima della prima dose pianificata
4. Punteggio delle prestazioni ECOG di 0 o 1 o punteggio delle prestazioni Karnofsky ≥ 70.
5. ≥ 3 mesi di aspettativa di vita

6. Non ricevere trasfusioni di sangue o fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o altri fattori stimolanti ematopoietici entro 2 settimane prima della prima dose pianificata. Adeguata funzionalità degli organi confermata allo screening come evidenziato da:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dL
   • Piastrine (Plt) ≥ 75 × 10^9/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 × ULN se sono presenti metastasi epatiche
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN o bilirubina diretta < ULN (per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN)
   • Clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN, in assenza di farmaci anticoagulanti; INR ) ≤ ULN, se ricevuto uno o più farmaci anticoagulanti.
   • QTcF medio ≤ 470 ms per formula Fridericia

7. Antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) allo screening o HBsAg positivo con DNA dell'HBV inferiore a LLN.

   Note: Gestire i soggetti positivi all'HBsAg secondo le pratiche standard istituzionali (ad es. monitorare l'HBV DNA, prescrivere la terapia anti-HBV secondo necessità, ecc.)

8. Carica virale del virus dell'epatite C (HCV) inferiore al limite di quantificazione allo screening, o anticorpo HCV positivo con HCV-RNA negativo.

   Note: eseguire il test degli anticorpi anti-HCV e/o dell'RNA dell'HCV solo nei soggetti con precedente storia di infezione da HCV.

9. HIV negativo allo screening o pazienti con precedente storia di infezione da HIV, conta dei linfociti T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/μL e senza una storia di infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS.
10. Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in tutte le donne in pre-menopausa e in donne < 12 mesi dopo l'inizio della menopausa
11. Deve accettare di assumere metodi contraccettivi sufficienti per evitare la gravidanza, a partire dal consenso fino a 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
12. In grado di deglutire la capsula nel suo complesso
13. [Solo coorti di aumento della dose] È consentito l'arruolamento di soggetti con lesioni valutabili ma non misurabili.

14. [Solo coorti di espansione della dose] Il soggetto deve avere almeno una lesione misurabile, intracranica o extracranica, rilevata alla valutazione basale dai criteri RECIST V1.1 per i tumori solidi o dai criteri RANO per i tumori primari del SNC, come i gliomi.

    • La(e) lesione(i) esposta(e) a radiazioni precedenti non può essere selezionata come lesione(i) target alla valutazione basale, a meno che non si possa dimostrare un'ovvia progressione della(e) lesione(i) tramite la valutazione di imaging;
    • Per lesioni da metastasi cerebrali da tumore solido:
    • Se il diametro più lungo della lesione intracranica misurabile è < 0,5 cm, deve esistere almeno una lesione misurabile extracranica [solo coorti di espansione della dose];
    • Sono consentite lesioni cerebrali misurabili con diametro maggiore compreso tra 0,5 e 3 cm, come definito dai criteri RECIST V1.1 modificati.
    • La dimensione della lesione cerebrale > 3 cm non è idonea

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o che allattano.
2. Soffre di malattia leptomeningea (LMD).
3. Avere una storia di ictus nei 6 mesi precedenti la prima dose.

4. Avere una funzione cardiaca compromessa o una o più malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, le seguenti:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dall'ecografia cardiaca.
   • Sindrome congenita del QT lungo.
   • Blocco AV di grado 2 di tipo II o blocco AV di grado 3.
   • Angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose.
   • Infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della prima dose.
   • ≥ Insufficienza cardiaca di classe III secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi prima della prima dose.
   • ≥ Aritmia ventricolare di grado 2 CTCAE entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio.
5. Avere ipertensione incontrollata allo screening, con pressione arteriosa sistolica> 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica> 100 mmHg dopo aver ricevuto un trattamento antipertensivo.
6. Avere diarrea irrisolta di grado ≥ CTCAE 2 al momento della prima dose; o hanno condizioni di compromissione gastrointestinale o malattie che alterano significativamente l'assorbimento di ABM-168 allo screening per investigatore (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea scarsamente controllata, vomito, sindrome da malassorbimento o dissezione dell'intestino tenue)
7. Avere patologie oculari di grado 2 CTCAE ≥ allo screening, come infiammazione cellulare mista congiuntivale, ulcera corneale.

8. - Avere un'infezione cronica o attiva grave che richieda uno o più trattamenti antibiotici per via endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale a causa di complicanze dell'infezione, batteriemia, polmonite grave o tubercolosi attiva.

   Appunti:

   • I soggetti con infezione fungina topica della pelle o delle unghie sono idonei per l'iscrizione allo studio.
   • I soggetti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire infezioni del tratto urinario o esacerbazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva), ad eccezione degli antibiotici vietati dal protocollo, sono idonei per l'arruolamento nello studio.
9. - Ricevuto trapianto di organo solido o midollo osseo ematopoietico/cellule staminali entro 5 anni prima dello screening.

10. - Ha ricevuto chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia entro 4 settimane prima della prima dose, ad eccezione della terapia bersaglio con fluorouracile o piccole molecole.

    Note: la terapia bersaglio con fluorouracile o piccole molecole ricevuta entro cinque emivita o 2 settimane (qualunque sia più lunga) prima della prima dose non è consentita.

11. Ha ricevuto medicinali erboristici cinesi antitumorali o medicinali cinesi brevettati entro 2 settimane prima della prima dose.
12. Ha ricevuto un'ampia radioterapia precedente per oltre il 30% delle riserve di midollo osseo; o ricevuto Whole Brain Radiation Therapy (WBRT) entro 4 settimane prima della prima dose; o ricevuto radioterapia palliativa per lesioni non bersaglio (ad es. radioterapia ossea per alleviare il dolore), inclusa la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) e la radiochirurgia stereotassica (SRS) entro 2 settimane prima della prima dose.

13. Avere reazioni avverse correlate alla precedente terapia antitumorale che non sono tornate a ≤ CTCAE Grado 1 o al basale precedente allo screening.

    Note: Sono ammessi all'arruolamento soggetti con alopecia, o neuropatia periferica di Grado 2 CTCAE ≤, o ipotiroidismo stabilizzato da terapia ormonale sostitutiva, ecc.

14. - Hanno subito un intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose, o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di un intervento chirurgico maggiore, o prevedono di ricevere un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio.

    Note: per i soggetti che si sono ripresi da un intervento chirurgico maggiore per investigatore, è richiesto un periodo minimo di 2 settimane di washout tra l'intervento chirurgico maggiore e la prima dose.

15. - Ricevute dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato cumarinico allo screening.

16. - Ricevuti corticosteroidi sistemici entro 2 settimane prima della prima dose, o non recuperati dagli effetti avversi del precedente trattamento con corticosteroidi, ad eccezione di quelli descritti nei criteri di inclusione per i soggetti con metastasi cerebrali.

    Note: Soggetti che hanno ricevuto glucocorticoidi topici, intranasali o inalati; o soggetti che hanno ricevuto una dose fisiologica di steroidi per sostituzione surrenale; i soggetti che hanno ricevuto glucocorticoidi monouso per la prevenzione dell'allergia al mezzo di contrasto prima degli esami di miglioramento delle immagini sono idonei per l'arruolamento nello studio.

17. Avere una storia di abuso di alcol o dipendenza da alcol entro 3 mesi prima della prima dose.
18. Avere una storia nota, documentata o sospetta di abuso di sostanze, ad eccezione degli oppioidi ecc. prescritti per alleviare il dolore.
19. Avere prove passate o attuali di condizioni che possono influenzare i risultati dello studio per sperimentatore, o qualsiasi condizione, trattamento o anomalie di laboratorio che possono interferire con la partecipazione del soggetto alla sperimentazione e la conformità allo studio.
20. Altre malattie concomitanti gravi e/o scarsamente controllate che possono causare rischi inaccettabili per la sicurezza o influire sulla conformità al protocollo dello studio.
21. Storia di immunodeficienza, incluso un test anticorpale HIV positivo.
22. Altre circostanze ritenute non idonee per l'iscrizione allo studio per ricercatore.