Bezpieczeństwo i skuteczność ABM-168 u dorosłych z zaawansowanymi guzami litymi.

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat i starsi, którzy są w stanie podpisać świadomą zgodę i przestrzegać protokołu

2. Pacjenci z udokumentowanym histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym nowotworem litym, który ma:

   1. niepowodzenie wcześniejszej standardowej terapii; Lub
   2. wyczerpał całą istniejącą standardową terapię; Lub
   3. standardowa terapia nie jest uważana za odpowiednią dla pacjenta i/lub badacza. Brak ograniczeń co do linii otrzymanej wcześniej standardowej terapii.

3. Pacjenci z bezobjawowymi lub objawowymi, ale stabilnymi przerzutami do mózgu lub pierwotnymi nowotworami złośliwymi OUN, którzy spełniają następujące kryteria:

   • Bezobjawowe, przerzuty do mózgu lub pierwotne guzy OUN;
   • Stabilne objawowe przerzuty do mózgu lub guzy pierwotne OUN niewymagające leczenia sterydami lub otrzymujące leczenie sterydami (deksametazon lub ekwiwalent) w całkowitej dawce dobowej nie większej niż 4 mg, ze stabilną lub zmniejszoną dawką sterydów w ciągu 2 tygodni przed planowaną pierwszą dawką
4. Wynik wydajności ECOG 0 lub 1 lub wynik wydajności Karnofsky'ego ≥ 70.
5. ≥ 3 miesiące oczekiwanej długości życia

6. Nieotrzymywanie transfuzji krwi lub czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) lub innych czynników stymulujących hematopoetykę w ciągu 2 tygodni przed planowanym pierwszym podaniem. Odpowiednia funkcja narządów potwierdzona podczas badania przesiewowego, o czym świadczą:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dl
   • Płytki krwi (Plt) ≥ 75 × 10^9/l
   • AspAT/AlAT ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN lub bilirubina bezpośrednia < GGN (dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN)
   • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN, jeśli nie przyjmuje się leków przeciwzakrzepowych; INR) ≤ ULN, jeśli przyjmowano leki przeciwzakrzepowe.
   • Średni QTcF ≤ 470 ms według wzoru Fridericia

7. Ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego lub dodatni HBsAg z DNA HBV poniżej DGN.

   Uwagi: Postępuj z pacjentem HBsAg dodatnim zgodnie ze standardowymi praktykami instytucji (tj. monitoruj DNA HBV, przepisz terapię anty-HBV w razie potrzeby itp.)

8. Miano wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) poniżej granicy oznaczalności podczas badania przesiewowego lub dodatnie przeciwciała HCV z ujemnym HCV-RNA.

   Uwagi: Test na przeciwciała HCV i/lub HCV-RNA należy przeprowadzać wyłącznie u osób z wcześniejszą infekcją HCV.

9. Negatywny wynik HIV podczas badania przesiewowego lub pacjenci z wcześniejszą infekcją HIV, liczba limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥ 350 komórek/μl i bez historii zakażeń oportunistycznych definiujących AIDS.
10. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem u wszystkich kobiet przed menopauzą i kobiet < 12 miesięcy po wystąpieniu menopauzy
11. Musi wyrazić zgodę na stosowanie wystarczających metod antykoncepcji, aby uniknąć ciąży, począwszy od wyrażenia zgody do 3 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
12. Możliwość połknięcia kapsułki w całości
13. [Tylko kohorty ze zwiększaniem dawki] Pacjenci z możliwymi do oceny, ale niemierzalnymi zmianami są dopuszczani do rejestracji.

14. [Tylko kohorty zwiększania dawki] Uczestnik musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę, wewnątrzczaszkową lub pozaczaszkową, wykrytą podczas oceny wyjściowej według kryteriów RECIST V1.1 dla guzów litych lub kryteriów RANO dla pierwotnych guzów OUN, takich jak glejaki.

    • Zmiany chorobowe wystawione na poprzednie promieniowanie nie mogą zostać wybrane jako zmiany docelowe w ocenie wyjściowej, chyba że w ocenie obrazowej można wykazać oczywistą progresję zmiany chorobowej (zmian chorobowych);
    • W przypadku przerzutów guza litego do mózgu:
    • Jeśli najdłuższa średnica mierzalnej zmiany wewnątrzczaszkowej wynosi < 0,5 cm, powinna istnieć co najmniej jedna mierzalna zmiana pozaczaszkowa [tylko kohorty z rozszerzeniem dawki];
    • Dozwolone są mierzalne uszkodzenia mózgu o najdłuższej średnicy od 0,5 do 3 cm, zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST V1.1.
    • Rozmiar zmiany w mózgu > 3 cm nie kwalifikuje się

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Cierpią na chorobę opon mózgowo-rdzeniowych (LMD).
3. Mieć historię udaru w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.

4. Mają upośledzoną czynność serca lub klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona w USG serca.
   • Wrodzony zespół długiego QT.
   • Blok AV stopnia 2 typu II lub blok AV stopnia 3.
   • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
   • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
   • ≥ Niewydolność serca klasy III według klasyfikacji czynnościowej NYHA (New York Heart Association) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
   • ≥ Arytmia komorowa stopnia 2 wg CTCAE w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
5. Mieć niekontrolowane nadciśnienie tętnicze podczas badania przesiewowego ze skurczowym ciśnieniem krwi > 160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi > 100 mmHg po otrzymaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego.
6. mieć nieustępującą biegunkę stopnia ≥ CTCAE 2 w momencie podania pierwszej dawki; lub cierpią na zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub choroby, które znacząco zmieniają wchłanianie ABM-168 podczas badania przesiewowego na badacza (np. choroba wrzodowa, słabo kontrolowane nudności, wymioty, zespół złego wchłaniania lub rozwarstwienie jelita cienkiego)
7. Choroby oczu stopnia ≥ CTCAE 2 podczas badania przesiewowego, takie jak mieszanokomórkowe zapalenie spojówek, wrzód rogówki.

8. Mają ciężkie przewlekłe lub aktywne zakażenie wymagające dożylnego leczenia antybiotykami w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi hospitalizację z powodu powikłań infekcji, bakteriemii, ciężkiego zapalenia płuc lub czynnej gruźlicy.

   Uwagi:

   • Pacjenci z miejscowym zakażeniem grzybiczym skóry lub paznokci kwalifikują się do włączenia do badania.
   • Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania infekcjom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc), z wyjątkiem antybiotyków zabronionych zgodnie z protokołem, kwalifikują się do włączenia do badania.
9. Otrzymał przeszczep narządu miąższowego lub krwiotwórczego szpiku kostnego/komórek macierzystych w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym.

10. Otrzymał chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem fluorouracylu lub terapii celowanej drobnocząsteczkowej.

    Uwagi: Fluorouracyl lub terapia celowana drobnocząsteczkowa otrzymana w ciągu pięciu okresów półtrwania lub 2 tygodni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką jest niedozwolona.

11. Otrzymał przeciwnowotworowe chińskie leki ziołowe lub zastrzeżone chińskie leki w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
12. Otrzymał rozległą wcześniejszą radioterapię do ponad 30% rezerw szpiku kostnego; lub otrzymał radioterapię całego mózgu (WBRT) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; lub otrzymali radioterapię paliatywną w przypadku zmian niedocelowych (np. radioterapia kości w celu złagodzenia bólu), w tym radioterapię stereotaktyczną ciała (SBRT) i radiochirurgię stereotaktyczną (SRS) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.

13. Występują działania niepożądane związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, które nie zmniejszyły się do stopnia ≤ CTCAE 1 lub do poprzedniej wartości wyjściowej podczas badania przesiewowego.

    Uwagi: Pacjenci z łysieniem lub neuropatią obwodową ≤ stopnia 2 wg CTCAE lub niedoczynnością tarczycy ustabilizowaną hormonalną terapią zastępczą itp. mogą zostać włączeni do badania.

14. Przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub nie ustąpili po skutkach ubocznych poważnej operacji lub spodziewają się poważnej operacji podczas leczenia w ramach badania.

    Uwagi: Dla każdego badacza, który wyzdrowiał po poważnej operacji, wymagana jest co najmniej 2-tygodniowa przerwa między poważną operacją a pierwszą dawką.

15. Otrzymał terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innego antykoagulantu będącego pochodną kumaryny podczas badania przesiewowego.

16. Otrzymywali ogólnoustrojowe kortykosteroidy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub nie ustąpili po działaniach niepożądanych wcześniejszego leczenia kortykosteroidami, z wyjątkiem opisanych w kryteriach włączenia dla pacjentów z przerzutami do mózgu.

    Uwagi: Osoby, które otrzymywały miejscowe, donosowe lub wziewne glukokortykoidy; lub osobników, którzy otrzymali fizjologiczną dawkę steroidów do wymiany nadnerczy; osoby, które otrzymały glikokortykosteroidy jednorazowego użytku w celu zapobiegania alergii na środek kontrastowy przed badaniami wzmacniającymi obrazowanie, kwalifikują się do włączenia do badania.

17. Mają historię nadużywania alkoholu lub uzależnienia od alkoholu w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką.
18. Znane, udokumentowane lub podejrzewane nadużywanie substancji, z wyjątkiem opioidów itp. przepisywanych w celu złagodzenia bólu.
19. Mieć przeszłe lub aktualne dowody na występowanie schorzeń, które mogą mieć wpływ na wyniki badania na badacza, lub jakiekolwiek schorzenia, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu i przestrzeganie zasad badania.
20. Inne ciężkie i/lub słabo kontrolowane choroby współistniejące, które mogą powodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub wpływać na zgodność z protokołem badania.
21. Historia niedoboru odporności, w tym pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HIV.
22. Inne okoliczności uznane za nieodpowiednie do włączenia do badania przez badacza.