Seguridad y eficacia de ABM-168 en adultos con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos y femeninos mayores de 18 años que puedan firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo

2. Pacientes con tumor maligno sólido metastásico o localmente avanzado documentado histológica o citológicamente que tiene:

   1. terapia estándar anterior fallida; o
   2. agotado toda la terapia estándar existente; o
   3. la terapia estándar no se considera apropiada por sujeto y/o investigador. No hay limitación en las líneas de terapia estándar previa recibida.

3. Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o sintomáticas pero estables o neoplasias malignas primarias del SNC que cumplan específicamente con los siguientes criterios:

   • Metástasis cerebrales asintomáticas o tumores primarios del SNC;
   • Metástasis cerebrales sintomáticas estables o tumores primarios del SNC que no requieren tratamiento con esteroides o reciben tratamiento con esteroides (dexametasona o equivalente) con una dosis diaria total de no más de 4 mg, con una dosis estable o reducida de esteroides dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis planificada
4. Puntuación de rendimiento ECOG de 0 o 1, o puntuación de rendimiento Karnofsky de ≥ 70.
5. ≥ 3 meses de esperanza de vida

6. No recibir transfusiones de sangre o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) u otros factores estimulantes hematopoyéticos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis planificada. Función adecuada de los órganos confirmada en la selección como lo demuestra:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dL
   • Plaquetas (Plt) ≥ 75 ×10^9/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 × límite superior normal (ULN) o ≤ 5,0 × ULN si hay metástasis hepáticas
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, o bilirrubina directa < LSN (para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN)
   • Depuración de creatinina calculada ≥ 60 ml/min
   • Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN, si no recibió medicamentos anticoagulantes; INR ) ≤ ULN, si recibió medicamentos anticoagulantes.
   • QTcF promedio ≤ 470 ms por fórmula de Fridericia

7. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativo en la selección, o HBsAg positivo con ADN del VHB por debajo del LLN.

   Notas: Maneje al sujeto HBsAg positivo de acuerdo con las prácticas estándar institucionales (es decir, controle el ADN del VHB, prescriba la terapia anti-VHB según sea necesario, etc.)

8. Carga viral del virus de la hepatitis C (VHC) por debajo del límite de cuantificación en la selección, o anticuerpo VHC positivo con ARN-VHC negativo.

   Notas: solo realice un ensayo de anticuerpos contra el VHC y/o ARN-VHC en sujetos con antecedentes de infección por el VHC.

9. VIH negativo en la selección, o pacientes con antecedentes de infección por VIH, recuento de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/μl y sin antecedentes de infecciones oportunistas definitorias de sida.
10. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en todas las mujeres premenopáusicas y mujeres < 12 meses después del inicio de la menopausia
11. Debe aceptar tomar suficientes métodos anticonceptivos para evitar el embarazo, desde el consentimiento hasta 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
12. Capaz de tragar la cápsula como un todo.
13. [Solo en cohortes de escalamiento de dosis] Se permite la inscripción de sujetos con lesiones evaluables pero no medibles.

14. [Solo en cohortes de expansión de dosis] El sujeto debe tener al menos una lesión medible, intracraneal o extracraneal, detectada en la evaluación inicial según los criterios RECIST V1.1 para tumores sólidos o los criterios RANO para tumores primarios del SNC, como gliomas.

    • La(s) lesión(es) expuesta(s) a la radiación previa no puede(n) seleccionarse como lesión(es) objetivo en la evaluación inicial, a menos que se pueda probar la progresión obvia de la(s) lesión(es) a través de la evaluación por imágenes;
    • Para lesiones de metástasis cerebrales de tumores sólidos:
    • Si el diámetro más largo de la lesión intracraneal medible es < 0,5 cm, entonces debe existir al menos una lesión medible extracraneal [solo cohortes de expansión de dosis];
    • Se permiten lesiones cerebrales medibles que miden entre 0,5 y 3 cm de diámetro mayor, según lo definido por los criterios RECIST V1.1 modificados.
    • El tamaño de la lesión cerebral > 3 cm no es elegible

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
2. Tiene enfermedad leptomeníngea (LMD).
3. Tener antecedentes de accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis.

4. Tiene función cardíaca deteriorada o enfermedad(es) cardiovascular(es) clínicamente significativa(s) incluyendo pero no limitado a cualquiera de los siguientes:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % determinada por ecografía cardíaca.
   • Síndrome de QT largo congénito.
   • Bloqueo AV de grado 2 tipo II o bloqueo AV de grado 3.
   • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
   • Infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
   • ≥ Insuficiencia cardíaca de clase III según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
   • Arritmia ventricular de grado 2 CTCAE ≥ en los 6 meses anteriores al inicio del estudio.
5. Tener hipertensión no controlada en la selección, con presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg después de recibir tratamiento antihipertensivo.
6. Tiene diarrea no resuelta ≥ CTCAE Grado 2 en el momento de la primera dosis; o tiene trastornos gastrointestinales o enfermedades que alteran significativamente la absorción de ABM-168 en la selección por investigador (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos mal controlados, síndrome de malabsorción o disección del intestino delgado)
7. Tener ≥ CTCAE Grado 2 enfermedades oculares en la selección, como inflamación celular mixta conjuntival, úlcera corneal.

8. Tiene una infección crónica o activa grave que requiere tratamiento con antibióticos intravenosos en las 2 semanas anteriores a la primera dosis, incluida, entre otras, la hospitalización debido a complicaciones de la infección, bacteriemia, neumonía grave o tuberculosis activa.

   Notas:

   • Los sujetos con infección fúngica tópica de la piel o las uñas son elegibles para inscribirse en el estudio.
   • Los sujetos que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir infecciones del tracto urinario o exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), excepto los antibióticos prohibidos por protocolo, son elegibles para la inscripción en el estudio.
9. Recibió un trasplante de órgano sólido o médula ósea hematopoyética/células madre dentro de los 5 años anteriores a la selección.

10. Recibió quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, excepto para fluorouracilo o terapia dirigida de molécula pequeña.

    Notas: No se permite el fluorouracilo o la terapia diana de molécula pequeña recibida dentro de las cinco semividas o 2 semanas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis.

11. Recibió medicamentos herbales chinos antitumorales o medicamentos chinos patentados dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
12. Recibió radioterapia previa extensa a más del 30% de las reservas de médula ósea; o recibió Terapia de radiación cerebral total (WBRT) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis; o recibió radioterapia paliativa para lesiones no diana (p. ej., radioterapia ósea para aliviar el dolor), incluida la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) y la radiocirugía estereotáctica (SRS) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.

13. Tiene reacciones adversas relacionadas con la terapia antitumoral anterior que no se han recuperado a ≤ CTCAE Grado 1 o al valor inicial previo en la selección.

    Notas: Los sujetos con alopecia, o neuropatía periférica ≤ CTCAE Grado 2, o hipotiroidismo estabilizado por terapia de reemplazo hormonal, etc. están permitidos para la inscripción.

14. Haberse sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis, o no haberse recuperado de los efectos secundarios de una cirugía mayor, o esperar recibir una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.

    Notas: Para sujetos que se han recuperado de una cirugía mayor por investigador, se requiere un mínimo de 2 semanas de lavado entre la cirugía mayor y la primera dosis.

15. Recibió dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina en la selección.

16. Recibió corticosteroides sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, o no se recuperó de los efectos adversos del tratamiento anterior con corticosteroides, excepto los descritos en los criterios de inclusión para sujetos con metástasis cerebrales.

    Notas: Sujetos que recibieron glucocorticoides tópicos, intranasales o inhalados; o sujetos que recibieron una dosis fisiológica de esteroides para el reemplazo suprarrenal; los sujetos que recibieron glucocorticoides de un solo uso para la prevención de la alergia al medio de contraste antes de los exámenes de mejora de imágenes son elegibles para la inscripción en el estudio.

17. Tener antecedentes de abuso de alcohol o adicción al alcohol dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
18. Tener antecedentes conocidos, documentados o sospechados de abuso de sustancias, a excepción de los opioides, etc., recetados para aliviar el dolor.
19. Tener evidencia pasada o actual de condiciones que puedan afectar los resultados del estudio por investigador, o cualquier condición, tratamiento o anomalías de laboratorio que puedan interferir con la participación del sujeto en el ensayo y el cumplimiento del estudio.
20. Otras enfermedades concomitantes graves y/o mal controladas que puedan causar riesgos de seguridad inaceptables o afectar el cumplimiento del protocolo del estudio.
21. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluida una prueba de anticuerpos contra el VIH positiva.
22. Otras circunstancias consideradas no adecuadas para la inscripción en el estudio por investigador.