Bezpečnost a účinnost ABM-168 u dospělých s pokročilými solidními nádory.

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku 18 let a starší, kteří jsou schopni podepsat informovaný souhlas a dodržovat protokol

2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky dokumentovaným, lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem, který má buď:

   1. selhala předchozí standardní terapie; nebo
   2. vyčerpala veškerou stávající standardní terapii; nebo
   3. standardní terapie není považována za vhodnou pro subjekt a/nebo zkoušejícího. Žádné omezení na předchozí přijatou standardní terapii.

3. Pacienti s asymptomatickými nebo symptomatickými, ale stabilními metastázami v mozku nebo primárními malignitami CNS, kteří konkrétně splňují následující kritéria:

   • asymptomatické, mozkové metastázy nebo primární nádory CNS;
   • Stabilní symptomatické mozkové metastázy nebo primární nádory CNS nevyžadující léčbu steroidy nebo léčbu steroidy (dexamethason nebo ekvivalent) s celkovou denní dávkou ne vyšší než 4 mg, se stabilní nebo sníženou dávkou steroidů během 2 týdnů před plánovanou první dávkou
4. Skóre výkonu ECOG 0 nebo 1 nebo skóre výkonu podle Karnofského ≥ 70.
5. ≥ 3 měsíce očekávaná délka života

6. Nedostatek krevní transfuze nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) nebo jiných hematopoetických stimulujících faktorů během 2 týdnů před plánovanou první dávkou. Při screeningu potvrzená adekvátní funkce orgánů, jak dokládají:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl
   • Krevní destičky (Plt) ≥ 75 × 10^9/l
   • AST/ALT ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo přímý bilirubin < ULN (u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN)
   • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud nebyly podávány žádné antikoagulační léky; INR ) ≤ ULN, pokud byly podávány antikoagulační léky.
   • Průměrné QTcF ≤ 470 ms na vzorec Fridericia

7. Negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu nebo pozitivní HBsAg s HBV DNA pod LLN.

   Poznámky: Ošetřujte HBsAg pozitivního jedince podle standardních institucionálních postupů (tj. sledujte HBV DNA, předepisujte anti-HBV terapii podle potřeby atd.)

8. Virová nálož viru hepatitidy C (HCV) pod limitem kvantifikace při screeningu nebo pozitivní HCV protilátka s negativní HCV-RNA.

   Poznámky: Test protilátek HCV a/nebo HCV-RNA provádějte pouze u subjektů s předchozí infekcí HCV.

9. Negativní HIV při screeningu nebo pacienti s předchozí infekcí HIV v anamnéze, počet CD4+ T-buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/μl a bez anamnézy oportunních infekcí definujících AIDS.
10. Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před zahájením studijní léčby u všech žen před menopauzou a žen < 12 měsíců po nástupu menopauzy
11. Musí souhlasit s užíváním dostatečných antikoncepčních metod, aby se zabránilo otěhotnění, počínaje souhlasem až do 3 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku
12. Schopnost spolknout kapsli jako celek
13. [Pouze kohorty s eskalací dávky] Subjekt s hodnotitelnou, ale neměřitelnou lézí je povolen k zápisu.

14. [Pouze kohorty s expanzí dávky] Subjekt musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi, intrakraniální nebo extrakraniální, detekovanou při základním hodnocení podle kritérií RECIST V1.1 pro solidní nádory nebo podle kritérií RANO pro primární nádory CNS, jako jsou gliomy.

    • Léze vystavené předchozímu ozáření nemohou být vybrány jako cílové léze při základním hodnocení, pokud nelze pomocí zobrazovacího hodnocení prokázat zjevnou progresi léze (lézí);
    • Pro léze metastáz v mozku se solidním nádorem:
    • Pokud je nejdelší průměr měřitelné intrakraniální léze < 0,5 cm, pak by měla existovat alespoň jedna extrakraniální měřitelná léze [pouze kohorty s expanzí dávky];
    • Jsou povoleny měřitelné mozkové léze, které mají nejdelší průměr 0,5 - 3 cm, jak je definováno modifikovanými kritérii RECIST V1.1.
    • Velikost mozkové léze > 3 cm není způsobilá

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
2. Máte leptomeningeální onemocnění (LMD).
3. Měli jste v anamnéze cévní mozkovou příhodu během 6 měsíců před první dávkou.

4. Máte poškozenou srdeční funkci nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle ultrazvuku srdce.
   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
   • AV blokáda 2. stupně nebo AV blokáda 3. stupně.
   • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou.
   • Akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou.
   • ≥ Srdeční selhání třídy III podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) během 6 měsíců před první dávkou.
   • ≥ CTCAE stupeň 2 ventrikulární arytmie během 6 měsíců před zahájením studie.
5. Mít nekontrolovanou hypertenzi při screeningu se systolickým krevním tlakem > 160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem > 100 mmHg po léčbě antihypertenzí.
6. mít nevyřešený průjem ≥ CTCAE stupně 2 v době první dávky; nebo trpíte poruchami nebo onemocněními gastrointestinálního traktu, které významně mění absorpci ABM-168 při screeningu zkoušejícím (např. ulcerózní onemocnění, špatně kontrolovaná nauzea, zvracení, malabsorpční syndrom nebo disekce tenkého střeva)
7. Mít oční onemocnění ≥ CTCAE stupně 2 při screeningu, jako je spojivkový smíšený buněčný zánět, vřed rohovky.

8. Máte závažnou chronickou nebo aktivní infekci vyžadující intravenózní léčbu antibiotiky během 2 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli infekčním komplikacím, bakteriémii, těžké pneumonii nebo aktivní tuberkulóze.

   Poznámky:

   • Subjekty s topickou plísňovou infekcí kůže nebo nehtů jsou způsobilé pro zařazení do studie.
   • Subjekty, které dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekcí močových cest nebo exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci), s výjimkou antibiotik zakázaných podle protokolu, jsou způsobilí k zařazení do studie.
9. Obdrželi transplantaci solidního orgánu nebo hematopoetické kostní dřeně/kmenových buněk během 5 let před screeningem.

10. Podstoupená chemoterapie, cílená terapie nebo imunoterapie během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou fluorouracilu nebo cílové terapie s malými molekulami.

    Poznámky: Fluoruracil nebo cílová terapie s malými molekulami podaná během pěti poločasů nebo 2 týdnů (podle toho, co je delší) před první dávkou není povolena.

11. Během 2 týdnů před první dávkou jste obdrželi protinádorové čínské bylinné léky nebo proprietární čínské léky.
12. Předtím podstoupil rozsáhlou radioterapii více než 30 % zásob kostní dřeně; nebo dostávali radiační terapii celého mozku (WBRT) během 4 týdnů před první dávkou; nebo podstoupili paliativní radioterapii pro necílové léze (např. radioterapii kostí pro úlevu od bolesti), včetně stereotaktické radioterapie těla (SBRT) a stereotaktické radiochirurgie (SRS) během 2 týdnů před první dávkou.

13. Máte nežádoucí účinky související s předchozí protinádorovou terapií, které se při screeningu nezvrátily na ≤ CTCAE stupeň 1 nebo předchozí výchozí hodnotu.

    Poznámky: Subjekty s alopecií nebo periferní neuropatií ≤ CTCAE stupně 2 nebo hypotyreózou stabilizovanou hormonální substituční terapií atd. jsou povoleny pro zařazení.

14. Podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou nebo se nezotavili z vedlejších účinků velkého chirurgického zákroku nebo očekáváte, že během studijní léčby podstoupí větší chirurgický zákrok.

    Poznámky: U subjektu, který se zotavil po velkém chirurgickém zákroku na zkoušejícího, je mezi velkým chirurgickým zákrokem a první dávkou vyžadována minimálně 2týdenní pauza.

15. Při screeningu přijaté terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného kumarinového derivátu antikoagulantu.

16. Dostali systémové kortikosteroidy během 2 týdnů před první dávkou nebo se nezbavili nežádoucích účinků předchozí léčby kortikosteroidy, s výjimkou těch, které jsou popsány v zařazovacích kritériích pro subjekty s mozkovými metastázami.

    Poznámky: Subjekty, které dostávaly topické, intranazální nebo inhalační glukokortikoidy; nebo subjekty, které dostaly fyziologickou dávku steroidů pro náhradu nadledvin; subjekty, které dostaly jednorázové glukokortikoidy pro prevenci alergie na kontrastní látky před vyšetřeními zlepšujícími zobrazování, jsou způsobilé pro zařazení do studie.

17. Abúzus alkoholu nebo závislost na alkoholu v anamnéze do 3 měsíců před první dávkou.
18. Mít známou, zdokumentovanou nebo podezřelou anamnézu zneužívání návykových látek, s výjimkou opioidů atd. předepsaných pro úlevu od bolesti.
19. Mít minulé nebo současné důkazy o stavech, které mohou ovlivnit výsledky studie na zkoušejícího, nebo o jakýchkoli stavech, léčbě nebo laboratorních abnormalitách, které mohou narušovat účast subjektu ve studii a dodržování studie.
20. Jiná závažná a/nebo špatně kontrolovaná doprovodná onemocnění, která mohou způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ovlivnit dodržování protokolu studie.
21. Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivního testu na protilátky HIV.
22. Jiné okolnosti považované zkoušejícím za nevhodné pro zápis do studie.