Segurança e eficácia do ABM-168 em adultos com tumores sólidos avançados.

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino e feminino com idade igual ou superior a 18 anos, capazes de assinar o consentimento informado e cumprir o protocolo

2. Pacientes com tumor sólido metastático, localmente avançado ou documentado histologicamente ou citologicamente, com:

   1. falha na terapia padrão anterior; ou
   2. esgotou toda a terapia padrão existente; ou
   3. a terapia padrão não é considerada apropriada por sujeito e/ou investigador. Nenhuma limitação nas linhas da terapia padrão anterior recebida.

3. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou sintomáticas, mas estáveis, ou malignidades primárias do SNC que atendam especificamente aos seguintes critérios:

   • Assintomáticos, metástases cerebrais ou tumores primários do SNC;
   • Metástases cerebrais sintomáticas estáveis ​​ou tumores primários do SNC que não requerem tratamento com esteróides ou recebendo tratamento com esteróides (dexametasona ou equivalente) com dose diária total não superior a 4 mg, com dose estável ou reduzida de esteróides dentro de 2 semanas antes da primeira dose planejada
4. Pontuação de desempenho ECOG de 0 ou 1, ou pontuação de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
5. ≥ 3 meses de expectativa de vida

6. Não receber transfusões de sangue ou fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) ou outros fatores estimulantes hematopoiéticos dentro de 2 semanas antes da primeira dosagem planejada. Função adequada do órgão confirmada na triagem conforme evidenciado por:

   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dL
   • Plaquetas (Plt) ≥ 75 ×10^9/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 × Limite Superior do Normal (LSN) ou ≤ 5,0 × LSN se houver metástases hepáticas
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ou bilirrubina direta < LSN (para pacientes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN)
   • Depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min
   • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN, se não recebeu medicação(ões) anticoagulante(s); INR ) ≤ LSN, se recebeu medicação(ões) anticoagulante(s).
   • QTcF médio ≤ 470 ms por fórmula de Fridericia

7. Antígeno de Superfície de Hepatite B negativo (HBsAg) na triagem, ou HBsAg positivo com DNA de HBV abaixo de LLN.

   Observações: Gerencie o indivíduo positivo para HBsAg de acordo com as práticas padrão da instituição (ou seja, monitore o DNA do HBV, prescreva terapia anti-HBV conforme necessário, etc.)

8. Carga viral do Vírus da Hepatite C (HCV) abaixo do limite de quantificação na triagem, ou anticorpo HCV positivo com HCV-RNA negativo.

   Notas: Só conduza o ensaio de anticorpo HCV e/ou HCV-RNA em indivíduos com história prévia de infecção por HCV.

9. HIV negativo na triagem, ou pacientes com história prévia de infecção por HIV, contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/μL e sem história de infecções oportunistas definidoras de AIDS.
10. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres < 12 meses após o início da menopausa
11. Deve concordar em tomar métodos anticoncepcionais suficientes para evitar a gravidez, desde o consentimento até 3 meses após o recebimento da última dose do medicamento do estudo
12. Capaz de engolir a cápsula como um todo
13. [Apenas coortes de escalonamento de dose] Indivíduos com lesão avaliável, mas não mensurável, podem ser inscritos.

14. [Apenas Coortes de Expansão de Dose] O indivíduo deve ter pelo menos uma lesão mensurável, intracraniana ou extracraniana, detectada na avaliação inicial pelos critérios RECIST V1.1 para tumores sólidos ou os critérios RANO para tumores primários do SNC, como gliomas.

    • A(s) lesão(ões) exposta(s) à radiação anterior não pode(m) ser selecionada(s) como lesão(ões)-alvo na avaliação inicial, a menos que a progressão óbvia da(s) lesão(ões) possa ser comprovada através da avaliação por imagem;
    • Para lesões de metástase cerebral de tumor sólido:
    • Se o maior diâmetro da lesão intracraniana mensurável for < 0,5 cm, então deve existir pelo menos uma lesão mensurável extracraniana [somente coortes de expansão de dose];
    • Lesões cerebrais mensuráveis ​​com diâmetro maior de 0,5 a 3 cm, conforme definido pelos critérios modificados do RECIST V1.1, são permitidas.
    • Tamanho da lesão cerebral > 3 cm não é elegível

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou amamentando.
2. Tem doença leptomeníngea (LMD).
3. Tiver um histórico de acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da primeira dose.

4. Tem função cardíaca prejudicada ou doença(s) cardiovascular(is) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% determinada por ultrassom cardíaco.
   • Síndrome do QT longo congênito.
   • Bloqueio AV de grau 2 tipo II ou bloqueio AV de grau 3.
   • Angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose.
   • Infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose.
   • ≥ Insuficiência cardíaca Classe III de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) dentro de 6 meses antes da primeira dose.
   • ≥ Arritmia ventricular CTCAE Grau 2 nos 6 meses anteriores ao início do estudo.
5. Ter hipertensão não controlada na triagem, com pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg após receber tratamento anti-hipertensivo.
6. Ter diarreia ≥ CTCAE Grau 2 não resolvida no momento da primeira dose; ou têm condições ou doenças gastrointestinais que alteram significativamente a absorção de ABM-168 na triagem por investigador (por exemplo, doença ulcerativa, náusea mal controlada, vômito, síndrome de má absorção ou dissecção do intestino delgado)
7. Ter doenças oculares ≥ CTCAE Grau 2 na triagem, como inflamação celular mista conjuntival, úlcera de córnea.

8. Tiver infecção crônica ou ativa grave que requeira tratamento(s) com antibiótico intravenoso dentro de 2 semanas antes da primeira dose, incluindo, entre outros, hospitalização devido a complicações de infecção, bacteremia, pneumonia grave ou tuberculose ativa.

   Notas:

   • Indivíduos com infecção fúngica tópica da pele ou unhas são elegíveis para inclusão no estudo.
   • Os indivíduos que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecções do trato urinário ou exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crônica), exceto os antibióticos proibidos pelo protocolo, são elegíveis para inscrição no estudo.
9. Recebeu órgão sólido ou transplante de medula óssea/células-tronco hematopoiéticas dentro de 5 anos antes da triagem.

10. Recebeu quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose, exceto para fluorouracila ou terapia alvo de moléculas pequenas.

    Notas: Fluorouracil ou terapia alvo de pequena molécula recebida dentro de cinco meias-vidas ou 2 semanas (o que for mais longo) antes da primeira dose não é permitida.

11. Recebeu medicamentos fitoterápicos chineses antitumorais ou medicamentos chineses proprietários dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
12. Recebeu extensa radioterapia prévia para mais de 30% das reservas de medula óssea; ou recebeu terapia de radiação cerebral total (WBRT) dentro de 4 semanas antes da primeira dose; ou recebeu radioterapia paliativa para lesões não-alvo (por exemplo, radioterapia óssea para alívio da dor), incluindo radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) e radiocirurgia estereotáxica (SRS) dentro de 2 semanas antes da primeira dose.

13. Têm reações adversas relacionadas à terapia antitumoral anterior que não se recuperaram para ≤ CTCAE Grau 1 ou linha de base anterior na triagem.

    Observações: Indivíduos com alopecia, ou ≤ neuropatia periférica CTCAE Grau 2, ou hipotireoidismo estabilizado por terapia de reposição hormonal, etc. são permitidos para inscrição.

14. Foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou não se recuperaram dos efeitos colaterais de cirurgia de grande porte, ou esperam receber cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo.

    Notas: Para o indivíduo que se recuperou de uma cirurgia de grande porte por investigador, é necessário um mínimo de 2 semanas de washout entre a cirurgia de grande porte e a primeira dose.

15. Recebeu doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina na triagem.

16. Recebeu corticosteroides sistêmicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou não se recuperou dos efeitos adversos do tratamento anterior com corticosteroides, exceto aqueles descritos nos critérios de inclusão para indivíduos com metástases cerebrais.

    Notas: Indivíduos que receberam glicocorticoides tópicos, intranasais ou inalatórios; ou indivíduos que receberam dose fisiológica de esteroides para reposição adrenal; indivíduos que receberam glicocorticóides de uso único para a prevenção de alergia ao meio de contraste antes dos exames de imagem são elegíveis para inclusão no estudo.

17. Tem história de abuso de álcool ou dependência de álcool dentro de 3 meses antes da primeira dose.
18. Ter histórico conhecido, documentado ou suspeito de abuso de substâncias, exceto opioides etc. prescritos para alívio da dor.
19. Ter evidências anteriores ou atuais de condições que possam afetar os resultados do estudo por investigador, ou quaisquer condições, tratamento ou anormalidades laboratoriais que possam interferir na participação do sujeito no estudo e na adesão ao estudo.
20. Outras doenças concomitantes graves e/ou mal controladas que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou afetar a conformidade com o protocolo do estudo.
21. História de imunodeficiência, incluindo um teste de anticorpos HIV positivo.
22. Outras circunstâncias consideradas inadequadas para inscrição no estudo por investigador.