Безопасность и эффективность ABM-168 у взрослых с запущенными солидными опухолями.

Критерии включения:

1. Субъекты мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше, способные подписать информированное согласие и соблюдать протокол

2. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной местно-распространенной или метастатической солидной злокачественной опухолью, которая имеет:

   1. неудачная предыдущая стандартная терапия; или
   2. исчерпана вся существующая стандартная терапия; или
   3. стандартная терапия не считается подходящей для субъекта и/или исследователя. Никаких ограничений по линиям предыдущей стандартной терапии не получено.

3. Пациенты с бессимптомными или симптоматическими, но стабильными метастазами в головной мозг или первичными злокачественными новообразованиями ЦНС, которые в частности соответствуют следующим критериям:

   • Бессимптомное течение, метастазы в головной мозг или первичные опухоли ЦНС;
   • Стабильные симптоматические метастазы в головной мозг или первичные опухоли ЦНС, не требующие лечения стероидами или получающие лечение стероидами (дексаметазон или эквивалент) с общей суточной дозой не более 4 мг, со стабильной или сниженной дозой стероидов в течение 2 недель до запланированной первой дозы
4. Оценка эффективности ECOG 0 или 1 или оценка эффективности Karnofsky ≥ 70.
5. ≥ 3 месяцев ожидаемой продолжительности жизни

6. Отсутствие переливаний крови или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или других гемопоэтических стимулирующих факторов в течение 2 недель до запланированной первой дозы. Адекватная функция органов, подтвержденная при скрининге, подтверждается:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 10^9/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 90 г/дл
   • Тромбоциты (Plt) ≥ 75 × 10^9/л
   • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 × ВГН при наличии метастазов в печени
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН или прямой билирубин < ВГН (для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН)
   • Расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
   • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если не получали антикоагулянты; МНО ) ≤ ВГН, при приеме антикоагулянтов.
   • Среднее значение QTcF ≤ 470 мс по формуле Фридериции

7. Отрицательный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге или положительный HBsAg с ДНК HBV ниже LLN.

   Примечания: Ведите HBsAg-позитивных пациентов в соответствии со стандартной практикой учреждения (т. е. контролируйте ДНК ВГВ, при необходимости назначайте анти-ВГВ-терапию и т. д.).

8. Вирусная нагрузка вируса гепатита С (ВГС) ниже предела количественного определения при скрининге или положительный результат на антитела к ВГС с отрицательной РНК ВГС.

   Примечания: Анализ на антитела к ВГС и/или РНК ВГС следует проводить только у субъектов с предшествующей историей инфекции ВГС.

9. Отрицательный результат на ВИЧ при скрининге или у пациентов с ВИЧ-инфекцией в анамнезе, число CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл и отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций.
10. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у всех женщин в пременопаузе и у женщин < 12 месяцев после наступления менопаузы
11. Должны согласиться на использование достаточного количества методов контрацепции, чтобы избежать беременности, начиная с момента согласия и до 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
12. Возможность проглотить капсулу целиком
13. [Только когорты с повышением дозы] Субъект с поддающимся оценке, но не поддающимся измерению поражением допускается к зачислению.

14. [Только когорты увеличения дозы] У субъекта должно быть по крайней мере одно измеримое поражение, внутричерепное или экстракраниальное, обнаруженное при исходной оценке по критериям RECIST V1.1 для солидных опухолей или критериям RANO для первичных опухолей ЦНС, таких как глиомы.

    • Поражение(я), подвергшееся предыдущему облучению, не может быть выбрано в качестве целевого поражения(й) при исходной оценке, если только очевидное прогрессирование поражения(й) не может быть доказано с помощью оценки визуализации;
    • При солидных опухолевых метастазах в головной мозг:
    • Если самый длинный диаметр поддающегося измерению внутричерепного поражения <0,5 см, то должно существовать по крайней мере одно поддающееся измерению экстракраниальное поражение [только когорты расширения дозы];
    • Допускаются поддающиеся измерению поражения головного мозга диаметром от 0,5 до 3 см в наибольшем диаметре в соответствии с модифицированными критериями RECIST V1.1.
    • Размер поражения головного мозга > 3 см не подходит

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
2. Имеют лептоменингеальную болезнь (LMD).
3. Иметь историю инсульта в течение 6 месяцев до первой дозы.

4. Имеют нарушение сердечной функции или клинически значимое(ые) сердечно-сосудистое(ые) заболевание(я), включая, помимо прочего, любое из следующего:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным УЗИ сердца.
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
   • АВ-блокада II степени 2 или АВ-блокада 3 степени.
   • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы.
   • Острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы.
   • ≥ Сердечная недостаточность III класса по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 6 месяцев до первой дозы.
   • ≥ желудочковая аритмия 2 степени по CTCAE в течение 6 месяцев до начала исследования.
5. Наличие неконтролируемой артериальной гипертензии на момент скрининга с систолическим артериальным давлением > 160 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением > 100 мм рт. ст. после антигипертензивного лечения.
6. Наличие неразрешившейся диареи ≥ CTCAE степени 2 на момент введения первой дозы; или у вас есть состояния или заболевания желудочно-кишечного тракта, которые значительно изменяют абсорбцию ABM-168 при скрининге по исследователю (например, язвенная болезнь, плохо контролируемая тошнота, рвота, синдром мальабсорбции или расслоение тонкой кишки)
7. Наличие заболеваний глаз ≥ CTCAE Grade 2 при скрининге, таких как смешанное клеточное воспаление конъюнктивы, язва роговицы.

8. Имеют тяжелую хроническую или активную инфекцию, требующую внутривенного лечения антибиотиками в течение 2 недель до первой дозы, включая, помимо прочего, госпитализацию из-за инфекционных осложнений, бактериемии, тяжелой пневмонии или активного туберкулеза.

   Примечания:

   • Субъекты с местной грибковой инфекцией кожи или ногтей имеют право на участие в исследовании.
   • Субъекты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекций мочевыводящих путей или обострений хронической обструктивной болезни легких), за исключением антибиотиков, запрещенных протоколом, имеют право на участие в исследовании.
9. Получил трансплантацию солидного органа или кроветворного костного мозга/стволовых клеток в течение 5 лет до скрининга.

10. Получал химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию в течение 4 недель до первой дозы, за исключением фторурацила или низкомолекулярной таргетной терапии.

    Примечания: фторурацил или низкомолекулярная таргетная терапия, проводимая в течение пяти периодов полувыведения или 2 недель (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы, не допускается.

11. Принимал противоопухолевые китайские травяные препараты или запатентованные китайские лекарства в течение 2 недель до первой дозы.
12. Получил обширную предварительную лучевую терапию более чем на 30% резервов костного мозга; или получили лучевую терапию всего мозга (WBRT) в течение 4 недель до первой дозы; или получили паллиативную лучевую терапию нецелевых поражений (например, лучевую терапию костей для облегчения боли), включая стереотаксическую лучевую терапию тела (SBRT) и стереотаксическую радиохирургию (SRS) в течение 2 недель до первой дозы.

13. Имеются побочные реакции, связанные с предыдущей противоопухолевой терапией, которые не восстановились до ≤ CTCAE Grade 1 или предыдущего исходного уровня при скрининге.

    Примечания. К участию допускаются субъекты с алопецией, периферической нейропатией ≤ CTCAE Grade 2 или гипотиреозом, стабилизированным заместительной гормональной терапией и т. д.

14. Вы перенесли серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы, или не оправились от побочных эффектов серьезного хирургического вмешательства, или ожидаете серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения.

    Примечания: Для субъектов, выздоровевших после серьезной операции на исследователя, требуется как минимум 2-недельный перерыв между серьезной операцией и первой дозой.

15. При скрининге получали терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумарина.

16. Получали системные кортикостероиды в течение 2 недель до первой дозы или не оправились от побочных эффектов предыдущего лечения кортикостероидами, за исключением тех, которые описаны в критериях включения для субъектов с метастазами в головной мозг.

    Примечания: Субъекты, получавшие местные, интраназальные или ингаляционные глюкокортикоиды; или субъекты, которые получали физиологическую дозу стероидов для замены надпочечников; субъекты, получавшие одноразовые глюкокортикоиды для предотвращения аллергии на контрастное вещество до обследований с улучшением визуализации, имеют право на участие в исследовании.

17. Иметь историю злоупотребления алкоголем или алкогольной зависимости в течение 3 месяцев до первой дозы.
18. Иметь известное, задокументированное или предполагаемое злоупотребление психоактивными веществами, за исключением опиоидов и т. д., прописанных для обезболивания.
19. Иметь прошлые или текущие доказательства состояний, которые могут повлиять на результаты исследования исследователя, или любых состояний, лечения или лабораторных отклонений, которые могут помешать участию субъекта в испытании и соблюдению режима исследования.
20. Другие тяжелые и/или плохо контролируемые сопутствующие заболевания, которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или повлиять на соблюдение протокола исследования.
21. Иммунодефицит в анамнезе, включая положительный тест на антитела к ВИЧ.
22. Другие обстоятельства, признанные исследователем не подходящими для включения в исследование.