Traitement combiné de Belantamab Mafodotin et Venetoclax dans le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire t(11;14) (BELI(E)VE)

Myélome multiple (RRMM) récidivant et réfractaire t(11;14)

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir ≥ 18 ans.
2. Les sujets doivent avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
3. Les sujets doivent signer et dater volontairement un formulaire de consentement éclairé

4. Les sujets doivent avoir eu un myélome multiple documenté nécessitant un traitement tel que défini par les critères ci-dessous :

   Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse > 10 % et/ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie à un moment donné de leur histoire de la maladie nécessitant un traitement selon les critères de diagnostic (critères mis à jour IMWG 2014, Rajkumar et al. 2014) avec une maladie mesurable au dépistage (protéine M sérique > 500 mg/dL ou protéine M urinaire 200 mg/24h, en cas de chaîne légère libre sérique de MM oligosécrétoire > 10mg/dL et rapport anormal de chaîne légère libre kap-pa/lambda)

5. Cytogénétique/FISH confirmant t(11;14)

6. Exigences de traitement préalable :

   La phase 1:

   1. Les sujets doivent avoir reçu au moins 4 traitements antérieurs (l'induction, la haute dose, la consolidation et l'entretien sont considérés comme une ligne de traitement) et sont réfractaires à au moins un inhibiteur du protéasome, au moins un médicament im-munomodulateur et au moins un mon -anticorps oclonaux anti CD38.

   2. Les sujets doivent avoir des preuves documentées de la progression de la maladie au cours de leur dernier traitement.

      Phase 2:

   3. Les sujets doivent avoir reçu au moins 1 ligne de traitement préalable (l'induction, la haute dose, la consolidation et l'entretien sont considérés comme une seule ligne de traitement). Tous les patients doivent avoir reçu au moins un inhibiteur du protéasome et au moins un agent immunomodulateur et au moins un anticorps monoclonal anti CD38.
   4. Les sujets doivent avoir des preuves documentées de la progression de la maladie sur ou après la dernière ligne de traitement.

   Phase 1+2 e. Les sujets ayant des antécédents de SCT autologue sont éligibles pour participer à l'étude à condition que les critères d'éligibilité suivants soient remplis : i. L'ASCT était > 100 jours avant le début du traitement à l'étude, et ii. Aucune infection bactérienne, virale ou fongique active présente.

7. Les sujets doivent avoir une fonction organique adéquate, définie comme suit :

   un. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (sans transfusion de globules rouges au cours des 14 derniers jours) b. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x109/L (sans prise en charge du facteur de croissance au cours des 14 derniers jours) c. Numération plaquettaire supérieure ou égale à 75 x109/L (sans facteur de croissance ni agents stimulants plaquettaires au cours des 14 derniers jours) d. Fonction hépatique adéquate selon la plage de référence du laboratoire local comme suit : i. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; ii. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN iii. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf chez les sujets atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert (bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN). Une bilirubine isolée ≥ 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %.

   e. Les sujets doivent avoir une fonction rénale adéquate démontrée par un DFGe ≥ 30 mL/min/ 1,73 m2 tel que calculé par la formule MDRD (Modified Diet in Renal Disease) f. Urine ponctuelle (rapports albumine/créatinine (urine ponctuelle) < 500 mg/g (56 mg/mmol) OU bandelette urinaire Négatif/trace (si 1+ éligible uniquement si confirmé <500 mg/g (56 mg/mmol) par albumine/ taux de créatinine (urine ponctuelle de la première miction) g. Calcium sérique corrigé ≤ 14 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L); ou calcium ionisé libre ˂ 6,5 mg/dL (˂1,6 mmol/L)

8. Une participante peut participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
   2. Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive très efficace
9. Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent de s'abstenir de donner du sperme et de s'abstenir de rapports hétérosexuels ou acceptent d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant la période d'intervention et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour permettre l'autorisation de tout sperme altéré
10. Tous les sujets doivent accepter de s'abstenir de donner du sang pendant le traitement à l'étude et pendant 28 jours après l'arrêt de ce traitement à l'étude.
11. Tous les sujets doivent accepter de ne pas partager les médicaments de l'étude.
12. Toutes les toxicités liées au traitement antérieur (définies par le National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), version 5.0) doivent être ≤ Grade 1 au moment de l'inscription, à l'exception de l'alopécie.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a déjà reçu un traitement Venetoclax et/ou anti BCMA.
2. - Le participant a utilisé un médicament expérimental ou un traitement anti-myélome systémique approuvé dans les 14 jours ou cinq demi-vies, selon la plus courte, précédant la première dose du médicament à l'étude. La seule exception est l'utilisation en urgence d'une cure courte de corticoïdes (équivalent de Dexa-méthasone 40 mg/jour pendant 4 jours maximum) jusqu'à 7 jours avant le traitement.
3. Le participant a subi une plasmaphérèse ou une radiothérapie dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
4. Le participant a une maladie épithéliale cornéenne actuelle, à l'exception de légers changements dans l'épithélium cornéen
5. Le participant a actuellement une maladie hépatique ou biliaire instable
6. Le participant a une présence de condition rénale active (infection, besoin de dialyse ou toute autre condition qui pourrait affecter la sécurité du participant).
7. Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude. La cyphoplastie n'est pas considérée comme une chirurgie majeure.
8. Le participant ne doit pas utiliser de lentilles de contact pendant sa participation à cette étude. Des contacts de bandage peuvent être prescrits par un professionnel de la vue si nécessaire.
9. Le participant présente des signes d'hémorragie muqueuse ou interne active ou d'une autre maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux.
10. Le participant a des preuves de risque cardiovasculaire tel que défini dans le protocole
11. Le participant a connu une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou des réactions idiosyncratiques aux IMP ou à des médicaments chimiquement liés aux IMP, ou à l'un des composants du traitement à l'étude

12. Le participant a une tumeur maligne invasive autre que la maladie à l'étude dans les 5 ans précédant l'inclusion dans l'essai, sauf

    • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein correctement traité ;
    • Carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau ;
    • Cancer de la prostate de grade Gleason 6 ou inférieur ET avec des niveaux stables d'antigène spécifique de la prostate (PSA) hors traitement ;
    • Malignité antérieure sans preuve actuelle de maladie, et qui a été confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) avec une intention curative et peu susceptible d'affecter la survie pendant la durée de l'étude.
13. La participante est enceinte ou allaitante
14. Participants ayant déjà subi une allogreffe de cellules souches.
15. Participants atteints d'amylose symptomatique, de syndrome POEMS actif (polyneuropathie, or-ganomégalie, endocrinopathie, trouble plasmaprolifératif monoclonal, modifications cutanées) ou de leucémie à plasmocytes active au moment du dépistage.
16. Les participants atteints de troubles médicaux, psychiatriques préexistants graves et/ou instables ou d'autres conditions (y compris des anomalies de laboratoire) qui pourraient interférer avec la sécurité du participant, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude.
17. Le sujet est connu pour être séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou des anticorps contre l'antigène de surface et de base de l'hépatite B (respectivement anti HBs et anti HBc), ou hépatite C (anticorps anti-VHC positif ou ARN du VHC positif pour la quantification).
18. Conditions immunitaires ou inflammatoires actuelles nécessitant un traitement immunosuppresseur (par ex. lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde).
19. Le sujet ne doit pas avoir reçu de vaccins vivants dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
20. Le sujet ne doit pas utiliser ou anticiper l'utilisation de médicaments ou d'aliments interdits pendant la participation à l'étude.
21. Le sujet n'a pas d'antécédents ou ne présente aucun signe d'implication connue du système méningé / nerveux central par le myélome.
22. Preuve d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives susceptibles d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constitueraient un danger pour la participation à cette étude.
23. Le sujet est connu ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer au protocole d'étude. Le sujet a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du sujet (par exemple, compromettre le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées par le protocole.

24. Traitement avec l'un des éléments suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

    1. inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A)
    2. inducteurs modérés ou puissants du CYP3A

25. Administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

    1. pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
    2. Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville)
    3. carambole
26. Participation à tout autre essai clinique (à l'exclusion des études observationnelles)