Trattamento combinato di Belantamab Mafodotin e Venetoclax nel trattamento del mieloma multiplo t(11;14) recidivato e refrattario (BELI(E)VE)

Mieloma multiplo t(11;14) recidivato e refrattario (RRMM)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere ≥ 18 anni di età.
2. I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤ 2
3. I soggetti devono volontariamente firmare e datare un modulo di consenso informato

4. I soggetti devono aver avuto un mieloma multiplo documentato che richiede un trattamento come definito dai seguenti criteri:

   Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo > 10% e/o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia in un momento della loro storia di malattia che richiede un trattamento secondo criteri diagnostici (criteri aggiornati IMWG 2014, Rajkumar et al. 2014) con malattia misurabile allo screening (proteina M sierica > 500 mg/dL o proteina M urinaria 200 mg/24 h, in caso di MM oligosecretorio catene leggere libere sieriche > 10 mg/dL e rapporto anormale di catene leggere libere kap-pa/lambda)

5. Citogenetica/FISH che conferma t(11;14)

6. Requisiti del trattamento precedente:

   Fase 1:

   1. I soggetti devono aver ricevuto almeno 4 trattamenti precedenti (induzione, alte dosi, consolidamento e mantenimento sono considerati come una linea di trattamento) e sono refrattari ad almeno un inibitore del proteasoma, almeno un farmaco immunomodulatore e almeno un mese -anticorpo oclonale anti CD38.

   2. I soggetti devono avere prove documentate di malattia progressiva durante il loro ultimo trattamento.

      Fase 2:

   3. I soggetti devono aver ricevuto almeno 1 linea di trattamento precedente (l'induzione, l'alto dosaggio, il consolidamento e il mantenimento sono considerati come una linea di trattamento). Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno un inibitore del proteasoma e almeno un agente immunomodulatore e almeno un anticorpo monoclonale anti CD38.
   4. I soggetti devono avere prove documentate di malattia progressiva durante o dopo l'ultima linea di trattamento.

   Fase 1+2 e. I soggetti con una storia di SCT autologo sono idonei per la partecipazione allo studio a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri di ammissibilità: i. L'ASCT era > 100 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e ii. Nessuna infezione batterica, virale o fungina attiva presente.

7. I soggetti devono avere una funzione organica adeguata, definita come segue:

   UN. Emoglobina ≥8,0 g/dL (senza trasfusione di globuli rossi negli ultimi 14 giorni) b. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x109/L (senza supporto del fattore di crescita negli ultimi 14 giorni) c. Conta piastrinica maggiore o uguale a 75 x109/L (senza fattore di crescita o agenti stimolanti piastrinici negli ultimi 14 giorni) d. Funzionalità epatica adeguata per il range di riferimento del laboratorio locale come segue: i. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN); ii. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, tranne nei soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN). La bilirubina isolata ≥1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%.

   e. I soggetti devono avere una funzionalità renale adeguata, come dimostrato da eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 come calcolato dalla formula f della dieta modificata nelle malattie renali (MDRD). Urina spot (rapporti albumina/creatinina (urina spot) <500 mg/g (56 mg/mmol) O Dipstick urinario Negativo/tracce (se 1+ idoneo solo se confermato <500 mg/g (56 mg/mmol) da albumina/ rapporto della creatinina (urina spot dalla prima minzione) g. Calcemia corretta ≤ 14 mg/dL (≤3,5 mmol/L); o calcio ionizzato libero ˂ 6,5 mg/dL (˂1,6 mmol/L)

8. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
   2. È un WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace
9. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano di astenersi dalla donazione di sperma e si astengono dai rapporti eterosessuali o accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo di intervento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per consentire l'autorizzazione di qualsiasi spermatozoo alterato
10. Tutti i soggetti devono accettare di astenersi dal donare il sangue durante il trattamento con il farmaco in studio e per 28 giorni dopo l'interruzione di questo trattamento in studio.
11. Tutti i soggetti devono accettare di non condividere i farmaci dello studio.
12. Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente (definite dal National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), versione 5.0) devono essere ≤ Grado 1 al momento dell'arruolamento, ad eccezione dell'alopecia.

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con Venetoclax e/o anti BCMA.
2. - Il partecipante ha utilizzato un farmaco sperimentale o una terapia anti-mieloma sistemica approvata entro 14 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia la più breve, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. L'unica eccezione è l'uso di emergenza di un breve ciclo di corticosteroidi (equivalenti a Dexa-metasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) fino a 7 giorni prima del trattamento.
3. - Il partecipante ha subito la plasmaferesi o la radioterapia entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
4. - Il partecipante ha una malattia epiteliale corneale in corso, ad eccezione di lievi alterazioni dell'epitelio corneale
5. - Il partecipante ha una malattia epatica o biliare instabile in corso
6. Il partecipante ha una presenza di condizione renale attiva (infezione, necessità di dialisi o qualsiasi altra condizione che potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante).
7. - Il partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. La cifoplastica non è considerata un intervento chirurgico importante.
8. Il partecipante non deve utilizzare lenti a contatto durante la partecipazione a questo studio. I contatti della benda possono essere prescritti da un oculista, se necessario.
9. - Il partecipante ha segni di mucosa attiva o sanguinamento interno o altra malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci orali.
10. - Il partecipante ha evidenza di rischio cardiovascolare come definito nel protocollo
11. - Il partecipante ha conosciuto una reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o reazioni idiosincratiche agli IMP o ai farmaci chimicamente correlati agli IMP o a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio

12. - Il partecipante ha un tumore maligno invasivo diverso dalla malattia in studio entro 5 anni prima dell'inclusione nello studio, eccetto

    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina o della mammella;
    • Carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle;
    • Cancro alla prostata grado Gleason 6 o inferiore E con livelli stabili di antigene prostatico specifico (PSA) fuori trattamento;
    • Precedente tumore maligno senza evidenza attuale di malattia, e che è stato confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo ed è improbabile che abbia un impatto sulla sopravvivenza durante la durata dello studio.
13. Il partecipante è in gravidanza o in allattamento
14. - Partecipanti che hanno avuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
15. - Partecipanti con amiloidosi sintomatica, sindrome POEMS attiva (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, disturbo proliferativo plasmatico monoclonale, alterazioni cutanee) o leucemia plasmacellulare attiva al momento dello screening.
16. - Partecipanti con qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
17. Il soggetto è noto per essere sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o all'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per gli anticorpi contro l'antigene di superficie e core dell'epatite B (rispettivamente anti HBs e anti HBc), o epatite C (anticorpo anti-HCV positivo o quantificazione dell'RNA dell'HCV positiva).
18. Condizioni immunitarie o infiammatorie attuali che richiedono un trattamento immunosoppressivo (ad es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).
19. Il soggetto non deve aver ricevuto alcun vaccino vivo nelle 8 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.
20. Il soggetto non deve utilizzare o anticipare l'uso di farmaci o alimenti proibiti durante la partecipazione allo studio.
21. Il soggetto non ha una storia o non mostra alcun segno di coinvolgimento noto del sistema nervoso meningeo/centrale da parte del mieloma.
22. Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative che potrebbero interferire con le procedure oi risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.
23. - Il soggetto è noto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio. Il soggetto ha qualsiasi condizione per la quale, secondo l'opinione dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del soggetto (ad esempio, comprometterebbe il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.

24. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

    1. inibitori moderati o forti del citocromo P450 3A (CYP3A).
    2. induttori moderati o forti del CYP3A

25. Somministrazione o consumo di uno qualsiasi dei seguenti nei 3 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio:

    1. pompelmo o prodotti a base di pompelmo
    2. Arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia)
    3. stella di frutta
26. Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica (con l'esclusione di studi osservazionali)