Kombinationsbehandlung von Belantamab Mafodotin und Venetoclax bei der Behandlung von rezidiviertem und refraktärem t(11;14) Multiplen Myelom (BELI(E)VE)

Rezidiviertes und refraktäres t(11;14) Multiples Myelom (RRMM)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 haben
3. Die Probanden müssen freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren

4. Die Probanden müssen nachweislich an einem multiplen Myelom gelitten haben, das einer Behandlung gemäß den folgenden Kriterien bedarf:

   Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark > 10 % und/oder Vorhandensein eines durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Krankheitsgeschichte, das eine Behandlung gemäß diagnostischen Kriterien (IMWG aktualisierte Kriterien 2014, Rajkumar et al. 2014) mit messbarer Krankheit erfordert beim Screening (Serum-M-Protein > 500 mg/dL oder Urin-M-Protein 200 mg/24h, im Falle einer oligosekretorischen MM-Serum-freien Leichtkette > 10 mg/dL und eines abnormalen kap-pa/Lambda-freien Leichtketten-Verhältnisses)

5. Zytogenetik/FISH bestätigt t(11;14)

6. Vorbehandlungsvoraussetzungen:

   Phase 1:

   1. Die Probanden müssen mindestens 4 vorherige Behandlungen erhalten haben (Induktion, Hochdosis, Konsolidierung und Erhaltung werden als eine Behandlungslinie betrachtet) und refraktär gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, mindestens einem immunmodulatorischen Arzneimittel und mindestens einem Mon sein -oklonaler Anti-CD38-Antikörper.

   2. Die Probanden müssen während ihrer letzten Behandlung dokumentierte Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung haben.

      Phase 2:

   3. Die Probanden müssen mindestens eine vorherige Behandlungslinie erhalten haben (Einleitung, Hochdosis, Konsolidierung und Erhaltung gelten als eine Behandlungslinie). Alle Patienten müssen mindestens einen Proteasom-Inhibitor und mindestens ein immunmodulatorisches Mittel sowie mindestens einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper erhalten haben.
   4. Die Probanden müssen dokumentierte Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung bei oder nach der letzten Behandlungslinie haben.

   Phase 1+2 e. Probanden mit einer autologen SCT in der Vorgeschichte sind zur Studienteilnahme berechtigt, sofern die folgenden Zulassungskriterien erfüllt sind: i. ASCT war > 100 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und ii. Es liegen keine aktiven bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen vor.

7. Die Probanden müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

   A. Hämoglobin ≥8,0 g/dl (ohne Transfusion roter Blutkörperchen in den letzten 14 Tagen) b. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/L (ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren in den letzten 14 Tagen) c. Thrombozytenzahl mindestens 75 x 109/l (ohne Wachstumsfaktor oder Thrombozyten-stimulierende Mittel in den letzten 14 Tagen) d. Angemessene Leberfunktion gemäß lokalem Laborreferenzbereich wie folgt: i. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); ii. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie, wie z. B. Gilbert-Syndrom (direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN). Isoliertes Bilirubin ≥1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 % beträgt.

   e. Die Probanden müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, nachgewiesen durch eine eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der Formel f der modifizierten Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD). Spot-Urin (Albumin/Kreatinin-Verhältnis (Spot-Urin) <500 mg/g (56 mg/mmol) ODER Urinteststreifen negativ/Spur (bei 1+ nur zulässig, wenn <500 mg/g (56 mg/mmol) durch Albumin bestätigt/ Kreatininverhältnis (Fleckurin aus der ersten Entleerung) g. Korrigiertes Serumkalzium ≤ 14 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l); oder freies ionisiertes Kalzium ˂ 6,5 mg/dL (˂1,6 mmol/L)

8. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
   2. Ist ein WOCBP und verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode
9. Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie damit einverstanden sind, keine Samenzellen zu spenden und entweder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder sich bereit erklären, während des Interventionszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Freigabe zu ermöglichen von veränderten Spermien
10. Alle Probanden müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 28 Tage nach Absetzen dieser Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
11. Alle Probanden müssen zustimmen, die Studienmedikation nicht weiterzugeben.
12. Alle mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizitäten (definiert durch das National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 5.0) müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung ≤ Grad 1 sein, mit Ausnahme von Alopezie.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hat zuvor eine Venetoclax- und/oder Anti-BCMA-Behandlung erhalten.
2. Der Teilnehmer hat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat oder eine zugelassene systemische Anti-Myelom-Therapie angewendet. Die einzige Ausnahme ist die Notfallanwendung einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden (entsprechend 40 mg Dexa-Methason/Tag für maximal 4 Tage) bis zu 7 Tage vor der Behandlung.
3. Der Teilnehmer hatte innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Plasmapherese oder Strahlentherapie
4. Der Teilnehmer leidet derzeit an einer Hornhautepithelerkrankung, mit Ausnahme leichter Veränderungen im Hornhautepithel
5. Der Teilnehmer leidet derzeit an einer instabilen Leber- oder Gallenerkrankung
6. Bei dem Teilnehmer liegt eine aktive Nierenerkrankung vor (Infektion, Notwendigkeit einer Dialyse oder eine andere Erkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte).
7. Der Teilnehmer hatte ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation. Die Kyphoplastie gilt nicht als größere Operation.
8. Der Teilnehmer darf während der Teilnahme an dieser Studie keine Kontaktlinsen verwenden. Bei Bedarf können Kontaktlinsen von einem Augenarzt verordnet werden.
9. Der Teilnehmer weist Hinweise auf aktive Schleimhaut- oder innere Blutungen oder andere Magen-Darm-Erkrankungen auf, die die Aufnahme oraler Arzneimittel erheblich beeinträchtigen können.
10. Der Teilnehmer weist Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko gemäß der Definition im Protokoll auf
11. Dem Teilnehmer sind sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen oder idiosynkratische Reaktionen auf IMPs oder Arzneimittel bekannt, die chemisch mit IMPs verwandt sind, oder auf einen der Bestandteile der Studienbehandlung

12. Der Teilnehmer hat innerhalb von 5 Jahren vor Aufnahme in die Studie eine andere invasive Malignität als die untersuchte Krankheit, außer

    • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust;
    • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut;
    • Prostatakrebs Gleason-Grad 6 oder niedriger UND mit stabilem Prostata-spezifischem Antigen (PSA) führt zur Behandlung;
    • Früheres Malignom ohne aktuelle Anzeichen einer Krankheit, das mit kurativer Absicht eingegrenzt und chirurgisch entfernt (oder mit anderen Modalitäten behandelt) wurde und das Überleben während der Dauer der Studie wahrscheinlich nicht beeinträchtigte.
13. Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt
14. Teilnehmer, die zuvor eine allogene Stammzelltransplantation hatten.
15. Teilnehmer mit symptomatischer Amyloidose, aktivem POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale plasmaproliferative Störung, Hautveränderungen) oder aktiver Plasmazellleukämie zum Zeitpunkt des Screenings.
16. Teilnehmer mit einer schwerwiegenden und/oder instabilen medizinischen, psychiatrischen Vorerkrankung oder anderen Erkrankungen (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung seiner Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
17. Es ist bekannt, dass das Subjekt seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B ist (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Antikörper gegen Hepatitis-B-Oberflächen- und Kernantigen (Anti-HBs bzw. Anti-HBc). oder Hepatitis C (Anti-HCV-Antikörper positiv oder HCV-RNA-Quantifizierung positiv).
18. Aktuelle Immun- oder Entzündungszustände, die eine immunsuppressive Behandlung erfordern (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis).
19. Der Proband darf innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Lebendimpfstoffe erhalten haben.
20. Der Proband darf während der Studienteilnahme keine verbotenen Medikamente oder Lebensmittel verwenden oder deren Verwendung erwarten.
21. Das Subjekt hat keine Vorgeschichte oder weist keine Anzeichen einer bekannten Beteiligung des Meningeal-/Zentralnervensystems durch ein Myelom auf.
22. Hinweise auf andere klinisch bedeutsame, unkontrollierte Erkrankungen, die wahrscheinlich die Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen oder nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden.
23. Es ist bekannt oder es wird vermutet, dass der Proband das Studienprotokoll nicht einhalten kann. Der Proband leidet unter einer Erkrankung, bei der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden wäre (z. B. das Wohlbefinden gefährden würde) oder die die im Protokoll festgelegten Beurteilungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.

24. Behandlung mit einem der folgenden Mittel innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    1. mäßige oder starke Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Inhibitoren
    2. mäßige oder starke CYP3A-Induktoren

25. Verabreichung oder Konsum einer der folgenden Substanzen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    1. Grapefruit oder Grapefruitprodukte
    2. Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen)
    3. Sternfrucht
26. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie (mit Ausnahme von Beobachtungsstudien)