Комбинированное лечение белантамабом мафодотином и венетоклаксом при лечении рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы t(11;14) (BELI(E)VE)

Рецидивирующая и рефрактерная множественная миелома t(11;14) (RRMM)

Критерии включения:

1. Субъекты должны быть ≥ 18 лет.
2. Субъекты должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
3. Субъекты должны добровольно подписать форму информированного согласия и поставить дату

4. У субъектов должна быть задокументирована множественная миелома, требующая лечения в соответствии с критериями, приведенными ниже:

   Моноклональные плазматические клетки в костном мозге > 10% и/или наличие подтвержденной биопсией плазмоцитомы в какой-то момент истории болезни, требующей лечения в соответствии с диагностическими критериями (обновленные критерии IMWG 2014, Rajkumar et al. 2014) с измеримым заболеванием при скрининге (белок М в сыворотке > 500 мг/дл или белок М в моче 200 мг/24 ч, в случае олигосекреторной ММ содержание свободных легких цепей в сыворотке > 10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей кап-па/лямбда)

5. Цитогенетика/FISH, подтверждающая t(11;14)

6. Требования к предшествующему лечению:

   Фаза 1:

   1. Субъекты должны пройти как минимум 4 предшествующих лечения (индукционное, высокодозовое, консолидирующее и поддерживающее лечение рассматриваются как одна линия лечения) и невосприимчивы по крайней мере к одному ингибитору протеасом, по крайней мере к одному иммуномодулирующему препарату и по крайней мере к одному монотерапии. -оклональные антитела против CD38.

   2. Субъекты должны иметь задокументированные доказательства прогрессирования заболевания во время их последнего лечения.

      Фаза 2:

   3. Субъекты должны пройти как минимум 1 предшествующую линию лечения (индукция, высокие дозы, консолидация и поддерживающая терапия считаются одной линией лечения). Все пациенты должны были получить по крайней мере один ингибитор протеасом и по крайней мере один иммуномодулирующий агент и по крайней мере одно моноклональное антитело против CD38.
   4. Субъекты должны иметь задокументированные доказательства прогрессирования заболевания на последней линии лечения или после нее.

   Фаза 1+2 e. Субъекты с аутологичной ТСК в анамнезе имеют право на участие в исследовании при соблюдении следующих критериев приемлемости: i. ASCT была >100 дней до начала исследуемого лечения, и ii. Активной бактериальной, вирусной или грибковой инфекции нет.

7. Субъекты должны иметь адекватную функцию органов, определяемую следующим образом:

   а. Гемоглобин ≥8,0 г/дл (без переливания эритроцитов за последние 14 дней) b. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л (без поддержки фактором роста в течение последних 14 дней) c. Количество тромбоцитов больше или равно 75 x109/л (без фактора роста или стимуляторов тромбоцитов за последние 14 дней) d. Адекватная функция печени в соответствии с местными лабораторными нормами: i. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН); II. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН iii. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН, за исключением пациентов с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера (прямой билирубин ≤ 1,5 х ВГН). Изолированный билирубин ≥1,5xВГН считается приемлемым, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%.

   е. Субъекты должны иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствует рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная по формуле модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) f. Разовая моча (соотношение альбумин/креатинин (разовая моча) <500 мг/г (56 мг/ммоль) ИЛИ Тест-полоска для мочи Отрицательный/след (если 1+ соответствует критериям, только если подтверждено <500 мг/г (56 мг/ммоль) по альбумину/ креатининовый коэффициент (моча после первого мочеиспускания) g. Скорректированный уровень кальция в сыворотке ≤ 14 мг/дл (≤3,5 ммоль/л); или свободный ионизированный кальций ˂ 6,5 мг/дл (˂1,6 ммоль/л)

8. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна или не кормит грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не является женщиной детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
   2. Является ли WOCBP и использует высокоэффективный метод контрацепции
9. Участники мужского пола имеют право на участие, если они согласны воздерживаться от донорства спермы и либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо соглашаются использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение периода вмешательства и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения, чтобы обеспечить клиренс. любой измененной спермы
10. Все субъекты должны согласиться воздерживаться от донорства крови во время приема исследуемого препарата и в течение 28 дней после прекращения этого исследуемого лечения.
11. Все субъекты должны согласиться не делиться исследуемым лекарством.
12. Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением (определенные Национальным институтом рака — Общие критерии токсичности для нежелательных явлений (NCI-CTCAE), версия 5.0), должны быть ≤ степени 1 на момент включения, за исключением алопеции.

Критерий исключения:

1. Субъект ранее получал лечение венетоклаксом и/или анти-BCMA.
2. Участник использовал исследуемый препарат или одобренную системную антимиеломную терапию в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата. Единственным исключением является экстренное применение короткого курса кортикостероидов (эквивалент дексаметазона 40 мг/сут в течение максимум 4 дней) за 7 дней до начала лечения.
3. Участник прошел плазмаферез или лучевую терапию в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
4. У участника имеется текущее заболевание эпителия роговицы, за исключением легких изменений в эпителии роговицы.
5. У участника в настоящее время нестабильное заболевание печени или желчевыводящих путей.
6. У участника имеется активное заболевание почек (инфекция, потребность в диализе или любое другое состояние, которое может повлиять на безопасность участника).
7. Участник перенес серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения. Кифопластика не считается серьезной операцией.
8. Участник не должен использовать контактные линзы во время участия в этом исследовании. При необходимости офтальмолог может назначить контактные повязки.
9. У участника есть какие-либо признаки активного слизистого или внутреннего кровотечения или другого желудочно-кишечного заболевания, которое может значительно изменить всасывание пероральных препаратов.
10. У участника есть доказательства сердечно-сосудистого риска, как определено в протоколе.
11. У участника были известные реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразические реакции на ИЛП или препараты, химически родственные ИЛП, или любой из компонентов исследуемого лечения.

12. Участник имеет инвазивное злокачественное новообразование, отличное от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением

    • Адекватно леченная карцинома in situ шейки матки или молочной железы;
    • Базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи;
    • Рак предстательной железы 6 степени по шкале Глисона или ниже И со стабильным простат-специфическим антигеном (ПСА), нивелирующим лечение;
    • Предшествующее злокачественное новообразование без текущих признаков заболевания, которое было ограничено и хирургически резецировано (или лечено другими способами) с целью излечения и вряд ли повлияет на выживаемость в течение всего периода исследования.
13. Участница беременна или кормит грудью
14. Участники, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
15. Участники с симптоматическим амилоидозом, активным синдромом POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональное плазмопролиферативное заболевание, изменения кожи) или активным лейкозом плазматических клеток во время скрининга.
16. Участники с любыми ранее существовавшими серьезными и/или нестабильными медицинскими, психическими расстройствами или другими состояниями (включая лабораторные отклонения), которые могут помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
17. Известно, что субъект является серопозитивным в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антителами к поверхностному и центральному антигену гепатита В (анти-HBs и анти-HBc соответственно), или гепатит С (положительный результат на антитела к ВГС или положительный результат количественного определения РНК ВГС).
18. Текущие иммунные или воспалительные состояния, требующие иммуносупрессивного лечения (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит).
19. Субъект не должен был получать какие-либо живые вакцины в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата.
20. Субъект не должен использовать или предвидеть использование запрещенных лекарств или пищевых продуктов во время участия в исследовании.
21. У субъекта нет в анамнезе или каких-либо признаков известного поражения мозговых оболочек/центральной нервной системы миеломой.
22. Доказательства другого клинически значимого неконтролируемого состояния (состояний), которые могут повлиять на процедуры или результаты исследования или которые, по мнению исследователя, могут представлять опасность для участия в этом исследовании.
23. Субъект известен или подозревается в неспособности соблюдать протокол исследования. У субъекта есть какое-либо состояние, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечает интересам субъекта (например, ставит под угрозу благополучие) или которое может помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.

24. Лечение любым из следующих препаратов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    1. умеренные или сильные ингибиторы цитохрома P450 3A (CYP3A)
    2. умеренные или сильные индукторы CYP3A

25. Введение или потребление любого из следующих в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    1. грейпфрут или продукты из грейпфрута
    2. Апельсины севильи (включая мармелад, содержащий апельсины севильи)
    3. звездный фрукт
26. Участие в любом другом клиническом исследовании (за исключением обсервационных исследований)