Une étude d'extension pour en savoir plus sur l'innocuité à long terme du Fazirsiran et si le Fazirsiran peut aider les personnes atteintes d'une maladie hépatique à alpha-1 antitrypsine

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre à tous les critères suivants pour pouvoir être inclus dans l'étude :

• Le participant ou son représentant légalement acceptable est disposé et capable de comprendre et de se conformer pleinement aux procédures et exigences de l'étude, de l'avis de l'investigateur.
• Le participant ou son représentant légalement acceptable est capable de lire, de comprendre et de remplir les questionnaires de l'étude par voie électronique selon le jugement de l'investigateur.
• Le représentant légalement acceptable du participant/participant a fourni un consentement éclairé (ICF) (c'est-à-dire, par écrit, documenté via un ICF signé et daté) et toute autorisation de confidentialité requise avant le début de toute procédure d'étude.
• Le participant s'inscrivant à cette étude d'extension en ouvert (OLE) aura participé à une étude précédemment éligible et sera considéré pour l'éligibilité sur la base des critères spécifiques à l'étude suivants :

AROAAT2001 :

• Les participants atteints de fibrose peuvent passer à cette étude OLE après avoir atteint leur prochaine visite régulièrement programmée, Q12W.
• Les participants atteints de fibrose qui ont terminé l'étude AROAAT2001 peuvent être inscrits à l'étude OLE dans les 12 à 24 semaines suivant la dose finale.

AROAAT2002 :

• Les participants des cohortes 1 et 1b peuvent être reconduits après avoir terminé la période d'étude primaire de 24 semaines.
• Les participants de la cohorte 2 peuvent être reconduits après avoir terminé la période d'étude primaire de 48 semaines.

• Les participants qui ont terminé l'étude peuvent se retourner dans les 12 à 24 semaines suivant la dose finale.

  • Le participant est un non-fumeur (défini comme : ne fume pas de cigarettes quotidiennement pendant au moins 24 semaines) avec un statut actuel de non-fumeur confirmé par la cotinine urinaire au jour 1.

• Les cigarettes électroniques (à vapeur) ne sont pas autorisées.

• Le participant peut être sous substitut nicotinique (timbre ou gomme). Un résultat positif de cotinine urinaire dû au remplacement de la nicotine est acceptable pour l'inscription à la discrétion de l'investigateur.

  • Le participant doit avoir un accès veineux approprié pour le prélèvement sanguin.
  • Il doit être confirmé que le participant n'a pas de carcinome hépatocellulaire (CHC). Les participants seront dépistés pour le CHC avec l'alpha-foetoprotéine (AFP) et l'échographie abdominale. Si le participant présente l'un des éléments suivants, il devra subir une tomodensitométrie (TDM) à contraste amélioré ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) pour exclure le CHC avant l'inscription.
• AFP > 20 nanogrammes par millilitre (ng/mL).
• AFP 15 à 19 ng/mL au moment de l'inscription si c'est > 2 fois les niveaux pré-étude (si disponible).
• Toute lésion hépatique > 10 millimètres (mm) (diamètre le plus long) détectée par échographie.

• Mauvaise visibilité du foie à l'échographie.

  • Une personne en âge de procréer (POCBP) doit avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 14 jours suivant le jour 1 et avant le dosage dans cette étude s'il y a plus de 14 jours entre les visites (sensible à 25 unités internationales [UI] de gonadotrophine chorionique humaine [hCG ]).
  • Le participant doit utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 24 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 24 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
  • L'abstinence sexuelle, aux fins de cette étude, n'est considérée comme une méthode de contraception hautement efficace que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. Il sera utilisé pendant toute la durée de l'étude et les 24 semaines suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
  • L'abstinence périodique (méthodes calendaires, symptothermiques, post-ovulation), le retrait (coït interrompu), les spermicides seuls et les méthodes d'aménorrhée lactationnelle ne sont pas considérés comme une "véritable" abstinence et ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

Le participant sera exclu de l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

• Le participant est susceptible de nécessiter une intervention chirurgicale majeure. Une intervention chirurgicale majeure nécessite généralement au moins 1 nuit à l'hôpital. Les exemples incluent la chirurgie laparoscopique (à l'exception de la cholécystectomie et de la ligature des trompes); Chirurgie du tractus gastro-intestinal (GI) incluant 1 ou plusieurs segments du côlon ou de l'iléon terminal ; résection ouverte d'organes; grosses arthroplasties ; mastectomie avec reconstruction; et chirurgie de la colonne vertébrale, thoracique, vasculaire ou intracrânienne.
• Le participant a des preuves d'autres formes de maladies chroniques du foie, y compris l'hépatite virale B ou C, la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive, la maladie de Wilson, l'hépatite alcoolique, l'hémochromatose, le cancer du foie, les antécédents de dérivation biliaire ou l'hépatite auto-immune.
• Le participant a des résultats anormaux de pertinence clinique lors de l'évaluation avant le premier dosage de l'étude qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient avoir un impact négatif sur la sécurité des participants pendant l'étude ou avoir un impact négatif sur les résultats de l'étude.
• Le participant avait des écarts de protocole majeurs dans AROAAT2001 ou AROAAT2002 qui affecteraient la conduite de cette étude.
• Le participant a arrêté définitivement le produit expérimental en raison d'un EI, jugé comme étant lié au médicament à l'étude, dans AROAAT2001 ou AROAAT2002.
• Les participantes qui sont tombées enceintes au cours de l'étude AROAAT2001 ou AROAAT2002, les participantes qui allaitent ou prévoient de devenir enceintes pendant la période d'étude ; ou des participants masculins ou féminins en âge de procréer qui n'acceptent pas de continuer à utiliser des méthodes de contraception appropriées jusqu'à la fin de la participation à l'étude.
• Le participant a un score Child-Turcotte-Pugh (CTP)> = 7 OR (Modèle pour la maladie hépatique en phase terminale) score MELD> 14.
• Le participant répond aux critères d'alanine aminotransférase (ALT), d'aspartate aminotransférase (AST) et de créatinine conformément au protocole.
• Les participants qui ont une tumeur maligne nouvellement diagnostiquée ou une récidive de malignité (à l'exception du carcinome basocellulaire cutané, du carcinome épidermoïde, des tumeurs superficielles de la vessie ou du carcinome in situ du col de l'utérus qui a été traité sans signe de récidive).
• Le participant souffre d'une exacerbation pulmonaire au moment de l'inscription (l'inscription du participant peut être temporairement retardée après la résolution clinique d'une exacerbation).
• Le participant a une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique> 170 millimètres de mercure (mm Hg) et pression artérielle diastolique> 100 mm Hg à l'inscription). Les participants peuvent être réévalués une fois que leur tension artérielle est contrôlée avec succès.
• Le participant a des antécédents de consommation d'alcool plus que modérée dans les 12 mois précédant la visite du jour 1.
• Le participant a des antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie au fazirsiran ou à tout excipient associé.
• Le participant a une condition médicale ou psychiatrique concomitante ou une situation sociale qui rendrait difficile le respect des exigences du protocole ou mettrait le participant à un risque supplémentaire pour sa sécurité.
• Le participant a des antécédents de troubles hématologiques, rénaux, hépatiques, cardiovasculaires, infectieux, pulmonaires, neurologiques, psychiatriques, gastro-intestinaux, inflammatoires systémiques, métaboliques ou endocriniens cliniquement significatifs ou de toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, a rendu le participant un mauvais candidat pour être inclus dans l'étude.
• Le participant a des antécédents de maladie thromboembolique (y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire), dans les 24 semaines précédant l'inscription ; ou prend des anticoagulants chroniques.
• Le participant n'est pas en mesure de revenir pour toutes les visites d'étude prévues.
• Le participant a connu ou suspecté une maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) lors de son inscription. Un test d'anticorps positif pour COVID-19 sans autre preuve d'infection active actuelle ou récente n'exclut pas la participation. L'inscription des participants qui échouent à l'inclusion en raison d'une infection au COVID-19 peut être temporairement retardée à la discrétion du promoteur et de l'investigateur.
• Le participant est un employé du site d'étude, un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent, enfant, frère ou sœur), ou est dans une relation de dépendance avec un employé du site d'étude qui est impliqué dans la conduite de cette étude, ou peut consentir sous la contrainte.
• Le participant qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, sera peu coopératif ou incapable de se conformer aux procédures de l'étude.
• Le participant qui participe à d'autres études impliquant un produit expérimental.