Eine Erweiterungsstudie, um mehr über die langfristige Sicherheit von Fazirsiran zu erfahren und herauszufinden, ob Fazirsiran Menschen mit Alpha-1-Antitrypsin-Lebererkrankungen helfen kann

Einschlusskriterien:

Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Teilnehmer alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Der Teilnehmer oder sein rechtlich zulässiger Vertreter ist nach Ansicht des Prüfarztes bereit und in der Lage, die Studienabläufe und -anforderungen zu verstehen und vollständig einzuhalten.
• Der Teilnehmer oder sein rechtlich zulässiger Vertreter ist in der Lage, die Studienfragebögen nach Ermessen des Prüfers elektronisch zu lesen, zu verstehen und auszufüllen.
• Der rechtlich zulässige Vertreter des Teilnehmers/Teilnehmers hat vor Beginn eines Studienverfahrens eine Einverständniserklärung (Informed Consent, ICF) (d. h. schriftlich, dokumentiert durch ein unterschriebenes und datiertes ICF) und alle erforderlichen Datenschutzgenehmigungen abgegeben.
• Der Teilnehmer, der sich für diese Open-Label-Erweiterungsstudie (OLE) einschreibt, hat an einer zuvor qualifizierten Studie teilgenommen und wird auf der Grundlage der folgenden studienspezifischen Kriterien für die Eignung in Betracht gezogen:

AROAAT2001:

• Teilnehmer mit Fibrose können an dieser OLE-Studie teilnehmen, nachdem sie ihren nächsten regulären Termin, Q12W, erreicht haben.
• Teilnehmer mit Fibrose, die die AROAAT2001-Studie abgeschlossen haben, können innerhalb von 12 bis 24 Wochen nach der letzten Dosis in die OLE-Studie aufgenommen werden.

AROAAT2002:

• Teilnehmer der Kohorten 1 und 1b können nach Abschluss der 24-wöchigen Grundstudienzeit wechseln.
• Teilnehmer der Kohorte 2 können nach Abschluss der 48-wöchigen Grundstudienzeit wechseln.

• Teilnehmer, die die Studie abgeschlossen haben, können innerhalb von 12 bis 24 Wochen nach der letzten Dosis wechseln.

  • Der Teilnehmer ist Nichtraucher (definiert als: er raucht seit mindestens 24 Wochen täglich keine Zigaretten) und sein aktueller Nichtraucherstatus wird durch Kotinin im Urin am ersten Tag bestätigt.

• E-Zigaretten (Dampf) sind nicht gestattet.

• Der Teilnehmer erhält möglicherweise einen Nikotinersatz (Pflaster oder Kaugummi). Ein positives Urin-Cotinin-Ergebnis aufgrund eines Nikotinersatzes ist nach Ermessen des Prüfarztes für die Aufnahme akzeptabel.

  • Der Teilnehmer muss über einen geeigneten venösen Zugang zur Blutentnahme verfügen.
  • Es muss bestätigt werden, dass der Teilnehmer kein hepatozelluläres Karzinom (HCC) hat. Die Teilnehmer werden mit Alpha-Fetoprotein (AFP) und Bauchultraschall auf HCC untersucht. Wenn der Teilnehmer eines der folgenden Symptome aufweist, muss er sich vor der Einschreibung einer kontrastmittelverstärkten Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) unterziehen, um ein HCC auszuschließen.
• AFP >20 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml).
• AFP 15 bis 19 ng/ml bei der Einschreibung, wenn dieser Wert mehr als das Zweifache der Werte vor der Studie beträgt (falls verfügbar).
• Jede durch Ultraschall erkannte Leberläsion > 10 Millimeter (mm) (längster Durchmesser).

• Schlechte Sichtbarkeit der Leber im Ultraschall.

  • Eine Person im gebärfähigen Alter (POCBP) muss innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 und vor der Dosierung in dieser Studie einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben, wenn zwischen den Besuchen mehr als 14 Tage liegen (empfindlich gegenüber 25 Internationalen Einheiten [IE] humanes Choriongonadotropin [hCG]. ]).
  • Der Teilnehmer muss während der gesamten Studiendauer und 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer dürfen mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation kein Sperma spenden.
  • Sexuelle Abstinenz gilt für die Zwecke dieser Studie nur dann als hochwirksame Verhütungsmethode, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers übereinstimmt. Es wird für die gesamte Dauer der Studie und 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eingesetzt.
  • Periodische Abstinenz (Kalenderabstinenz, symptothermische Abstinenz, Methoden nach dem Eisprung), Entzug (Coitus interruptus), ausschließlich Spermizide und laktationsbedingte Amenorrhoe-Methoden gelten nicht als „echte“ Abstinenz und sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

Der Teilnehmer wird von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

• Der Teilnehmer wird wahrscheinlich eine größere Operation benötigen. Bei größeren Operationen ist in der Regel ein Krankenhausaufenthalt von mindestens einer Nacht erforderlich. Beispiele hierfür sind laparoskopische Chirurgie (außer Cholezystektomie und Tubenligatur); Chirurgische Eingriffe im Magen-Darm-Trakt (GI), einschließlich eines oder mehrerer Abschnitte des Dickdarms oder des terminalen Ileums; offene Resektion von Organen; großer Gelenkersatz; Mastektomie mit Rekonstruktion; und Wirbelsäulen-, Brust-, Gefäß- oder intrakranielle Chirurgie.
• Der Teilnehmer weist Hinweise auf andere Formen chronischer Lebererkrankungen auf, darunter Virushepatitis B oder C, primär biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis, Wilson-Krankheit, alkoholische Hepatitis, Hämochromatose, Leberkrebs, Gallenableitung in der Vorgeschichte oder Autoimmunhepatitis.
• Der Teilnehmer weist während der Auswertung vor der ersten Studiendosis ungewöhnliche Befunde von klinischer Relevanz auf, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers während der Studie oder die Studienergebnisse negativ beeinflussen könnten.
• Der Teilnehmer hatte erhebliche Protokollabweichungen in AROAAT2001 oder AROAAT2002, die sich auf die Durchführung dieser Studie auswirken würden.
• Der Teilnehmer hat das Prüfpräparat aufgrund eines unerwünschten Ereignisses in AROAAT2001 oder AROAAT2002, das mit dem Studienmedikament in Zusammenhang steht, endgültig abgesetzt.
• Weibliche Teilnehmer, die während der Studie AROAAT2001 oder AROAAT2002 schwanger wurden, weibliche Teilnehmer, die während des Studienzeitraums stillen oder eine Schwangerschaft planen; oder männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die nicht damit einverstanden sind, bis zum Abschluss der Studienteilnahme weiterhin geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Der Teilnehmer hat einen Child-Turcotte-Pugh (CTP)-Score >=7 ODER (Modell für Lebererkrankungen im Endstadium) MELD-Score >14.
• Der Teilnehmer erfüllt die Kriterien für Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Kreatinin gemäß dem Protokoll.
• Teilnehmer mit einer neu diagnostizierten bösartigen Erkrankung oder einem erneuten Auftreten einer bösartigen Erkrankung (mit Ausnahme von reseziertem kutanem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, oberflächlichen Blasentumoren oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, das ohne Anzeichen eines erneuten Auftretens behandelt wurde).
• Der Teilnehmer leidet zum Zeitpunkt der Einschreibung an einer Lungenexazerbation (die Einschreibung des Teilnehmers kann sich nach der klinischen Lösung einer Exazerbation vorübergehend verzögern).
• Der Teilnehmer leidet an unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck > 170 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) und diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg bei der Einschreibung). Die Teilnehmer können erneut untersucht werden, sobald ihr Blutdruck erfolgreich kontrolliert wurde.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 12 Monaten vor dem Besuch am ersten Tag in der Vergangenheit mehr als mäßigen Alkoholkonsum.
• Der Teilnehmer hat in der Vergangenheit Überempfindlichkeit oder Allergien gegen Fazirsiran oder damit verbundene Hilfsstoffe.
• Der Teilnehmer hat eine begleitende medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder eine soziale Situation, die die Einhaltung der Protokollanforderungen erschweren oder den Teilnehmer einem zusätzlichen Sicherheitsrisiko aussetzen würde.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von klinisch bedeutsamen hämatologischen, renalen, hepatischen, kardiovaskulären, infektiösen, pulmonalen, neurologischen, psychiatrischen, gastrointestinalen, systemischen entzündlichen, metabolischen oder endokrinen Erkrankungen oder einer anderen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer beeinträchtigt hat ein schlechter Kandidat für die Aufnahme in die Studie.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 24 Wochen vor der Einschreibung eine Vorgeschichte von thromboembolischen Erkrankungen (einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie); oder chronische Antikoagulanzien einnimmt.
• Der Teilnehmer kann nicht zu allen geplanten Studienbesuchen zurückkehren.
• Dem Teilnehmer ist bei der Anmeldung bekannt, dass er an der Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) erkrankt ist oder ein Verdacht besteht. Ein positiver Antikörpertest auf COVID-19 ohne weitere Hinweise auf eine aktuelle oder kürzlich aktive Infektion schließt die Teilnahme nicht aus. Die Einschreibung von Teilnehmern, die aufgrund einer COVID-19-Infektion nicht aufgenommen werden, kann nach Ermessen des Sponsors und des Prüfarztes vorübergehend verzögert werden.
• Der Teilnehmer ist ein Mitarbeiter des Studienzentrums, ein unmittelbares Familienmitglied (z. B. Ehepartner, Elternteil, Kind, Geschwister) oder steht in einem abhängigen Verhältnis zu einem Mitarbeiter des Studienzentrums, der an der Durchführung dieser Studie beteiligt ist, oder kann unter Zwang zustimmen.
• Der Teilnehmer, der nach Ansicht des Prüfarztes oder des Sponsors unkooperativ ist oder nicht in der Lage ist, die Studienabläufe einzuhalten.
• Der Teilnehmer, der an anderen Studien mit einem Prüfpräparat teilnimmt.