En udvidelsesundersøgelse for at lære om den langsigtede sikkerhed ved Fazirsiran, og om Fazirsiran kan hjælpe mennesker med Alpha-1 Antitrypsin leversygdom

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til optagelse i undersøgelsen:

• Deltageren eller deltagerens juridisk acceptable repræsentant er villig og i stand til at forstå og fuldt ud overholde undersøgelsesprocedurer og -krav, efter investigators mening.
• Deltageren eller deltagerens juridisk acceptable repræsentant er i stand til at læse, forstå og udfylde undersøgelsens spørgeskemaer elektronisk efter investigators vurdering.
• Deltagerens/deltagerens juridisk acceptable repræsentant har givet informeret samtykke (ICF) (det vil sige skriftligt, dokumenteret via en underskrevet og dateret ICF) og enhver påkrævet privatlivsautorisation før påbegyndelsen af ​​eventuelle undersøgelsesprocedurer.
• Deltageren, der tilmelder sig denne åben-label forlængelse (OLE) undersøgelse, vil have deltaget i en tidligere kvalificerende undersøgelse og vil blive overvejet for berettigelse baseret på følgende undersøgelsesspecifikke kriterier:

AROAAT2001:

• Deltagere med fibrose kan rulle over i denne OLE-undersøgelse, efter at de når deres næste regelmæssige planlagte Q12W-besøg.
• Deltagere med fibrose, som har gennemført AROAAT2001-studiet, kan blive optaget i OLE-studiet inden for 12 til 24 uger efter den endelige dosis.

AROAAT2002:

• Deltagere i kohorte 1 og 1b kan rulle over efter at have gennemført den 24 ugers primære studieperiode.
• Deltagere i kohorte 2 kan rulle over efter at have gennemført den 48 ugers primære studieperiode.

• Deltagere, der har gennemført undersøgelsen, kan rulle over inden for 12 til 24 uger efter den endelige dosis.

  • Deltageren er ikke-ryger (defineret som: ryger ikke cigaretter dagligt i mindst 24 uger) med aktuel ikke-ryger-status bekræftet af urin-kotinin på dag 1.

• E-cigaretter (damp) er ikke tilladt.

• Deltageren kan være på nikotinerstatning (plaster eller tyggegummi). Et positivt urin-cotinin-resultat på grund af nikotinerstatning er acceptabelt for tilmelding efter investigatorens skøn.

  • Deltageren skal have passende veneadgang til blodprøvetagning.
  • Det skal bekræftes, at deltageren ikke har hepatocellulært carcinom (HCC). Deltagerne vil blive screenet for HCC med alfa-føtoprotein (AFP) og abdominal ultralyd. Hvis deltageren har nogen af ​​følgende, skal de have kontrastforstærket computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) for at udelukke HCC før tilmelding.
• AFP >20 nanogram pr. milliliter (ng/ml).
• AFP 15 til 19 ng/ml ved tilmelding, hvis det er >2 gange forstudieniveauer (hvis tilgængeligt).
• Enhver leverlæsion >10 millimeter (mm) (længste diameter) detekteret ved ultralyd.

• Dårlig synlighed af leveren på ultralyd.

  • En person i den fødedygtige alder (POCBP) skal have en negativ uringraviditetstest inden for 14 dage efter dag 1 og før dosering i denne undersøgelse, hvis der går mere end 14 dage mellem besøgene (følsom over for 25 internationale enheder [IE] humant choriongonadotropin [hCG] ]).
  • Deltageren skal anvende højeffektiv prævention i hele undersøgelsens varighed og i 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Mænd må ikke donere sæd i mindst 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
  • Seksuel afholdenhed betragtes i denne undersøgelses formål kun som en yderst effektiv præventionsmetode, når den anses for at stemme overens med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. Det vil blive brugt i hele undersøgelsens varighed og de 24 uger efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
  • Periodisk abstinens (kalender, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser (coitus interruptus), kun sæddræbende midler og amenorémetoder betragtes ikke som "ægte" abstinenser og er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

Deltageren vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis et af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

• Deltageren skal sandsynligvis have en større operation. Større operation kræver typisk mindst 1 nat på hospitalet. Eksempler omfatter laparoskopisk kirurgi (undtagen kolecystektomi og tubal ligering); Mave-tarmkanalen (GI)-kanalkirurgi inklusive 1 eller flere segmenter af colon eller terminal ileum; åben resektion af organer; store ledudskiftninger; mastektomi med rekonstruktion; og rygsøjle-, thorax-, vaskulær- eller intrakraniel kirurgi.
• Deltageren har evidens for andre former for kroniske leversygdomme, herunder viral hepatitis B eller C, primær galdecirrhose, primær skleroserende kolangitis, Wilsons sygdom, alkoholisk hepatitis, hæmokromatose, leverkræft, historie med galdeafledning eller autoimmun hepatitis.
• Deltageren har unormale fund af klinisk relevans under evalueringen før den første undersøgelsesdosis, som efter investigatorens mening kunne have en negativ indvirkning på deltagernes sikkerhed under undersøgelsen eller have en negativ indvirkning på undersøgelsesresultaterne.
• Deltageren havde større protokolafvigelse(r) i AROAAT2001 eller AROAAT2002, som ville påvirke gennemførelsen af ​​denne undersøgelse.
• Deltageren ophørte permanent med forsøgsproduktet på grund af en AE, der blev vurderet som relateret til studielægemidlet, i AROAAT2001 eller AROAAT2002.
• Kvindelige deltagere, der blev gravide under undersøgelse AROAAT2001 eller AROAAT2002, kvindelige deltagere, der ammer eller planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsesperioden; eller mandlige eller kvindelige deltagere i den fødedygtige alder ikke accepterer at fortsætte med at bruge passende præventionsmetoder gennem konklusionen af ​​undersøgelsesdeltagelsen.
• Deltageren har en Child-Turcotte-Pugh (CTP) score >=7 ELLER (Model for End-Stage Leversygdom) MELD score >14.
• Deltageren opfylder kriterierne for alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og kreatinin i henhold til protokollen.
• Deltagere, der har en nyligt diagnosticeret malignitet eller recidiv af malignitet (bortset fra resekeret kutant basalcellecarcinom, pladecellecarcinom, overfladiske blæretumorer eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet behandlet uden tegn på recidiv).
• Deltageren oplever en pulmonal eksacerbation på tilmeldingstidspunktet (deltagertilmelding kan blive midlertidigt forsinket efter den kliniske opløsning af en eksacerbation).
• Deltageren har ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >170 millimeter kviksølv (mm Hg) og diastolisk blodtryk >100 mm Hg ved tilmelding). Deltagerne kan blive revurderet, når deres blodtryk er kontrolleret med succes.
• Deltageren har en historie med mere end moderat alkoholforbrug inden for 12 måneder før dag 1-besøget.
• Deltageren har en historie med overfølsomhed eller allergi over for fazirsiran eller associerede hjælpestoffer.
• Deltageren har enhver samtidig medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller social situation, der ville gøre det vanskeligt at overholde protokolkravene eller sætte deltageren i yderligere sikkerhedsrisiko.
• Deltageren har en historie med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, hepatisk, kardiovaskulær, infektiøs, pulmonal, neurologisk, psykiatrisk, GI, systemisk inflammatorisk, metabolisk eller endokrin lidelse eller enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening gjorde deltageren en dårlig kandidat til optagelse i undersøgelsen.
• Deltageren har en historie med tromboembolisk sygdom (inklusive dyb venetrombose eller lungeemboli) inden for 24 uger før indskrivning; eller tager kroniske antikoagulantia.
• Deltageren kan ikke vende tilbage til alle planlagte studiebesøg.
• Deltageren har kendt eller mistænkt coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) ved tilmeldingen. Positiv antistoftest for COVID-19 uden andre beviser for aktuel eller nylig aktiv infektion udelukker ikke deltagelse. Tilmelding af deltagere, der mislykkes med inklusion på grund af COVID-19-infektion, kan blive midlertidigt forsinket efter sponsorens og efterforskerens skøn.
• Deltageren er en medarbejder på studiestedet, et nærmeste familiemedlem (eksempel, ægtefælle, forælder, barn, søskende) eller er i et afhængigt forhold til en medarbejder på studiestedet, som er involveret i udførelsen af ​​denne undersøgelse, eller kan give samtykke under tvang.
• Den deltager, som efter investigatorens eller sponsorens mening vil være usamarbejdsvillig eller ude af stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne.
• Den deltager, der deltager i andre undersøgelser, der involverer et forsøgsprodukt.