Een uitbreidingsonderzoek om meer te weten te komen over de veiligheid van Fazirsiran op de lange termijn en of Fazirsiran mensen met alfa-1-antitrypsine-leverziekte kan helpen

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor opname in het onderzoek:

• De deelnemer of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de deelnemer is bereid en in staat om de onderzoeksprocedures en vereisten te begrijpen en volledig na te leven, naar de mening van de onderzoeker.
• De deelnemer of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de deelnemer is in staat om de onderzoeksvragenlijsten elektronisch te lezen, te begrijpen en in te vullen volgens het oordeel van de onderzoeker.
• De wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de deelnemer/deelnemer heeft geïnformeerde toestemming (ICF) (dat wil zeggen, schriftelijk, gedocumenteerd via een ondertekende en gedateerde ICF) en alle vereiste privacyautorisatie verstrekt voordat de studieprocedures worden gestart.
• De deelnemer die zich inschrijft voor dit open-label extensieonderzoek (OLE), heeft deelgenomen aan een eerder kwalificerend onderzoek en komt in aanmerking om in aanmerking te komen op basis van de volgende studiespecifieke criteria:

AROAAT2001:

• Deelnemers met fibrose kunnen doorgaan naar deze OLE-studie nadat ze hun volgende regelmatig geplande Q12W-bezoek hebben bereikt.
• Deelnemers met fibrose die het AROAAT2001-onderzoek hebben voltooid, kunnen binnen 12 tot 24 weken na de laatste dosis worden opgenomen in het OLE-onderzoek.

AROAAT2002:

• Deelnemers in cohorten 1 en 1b kunnen overstappen na het voltooien van de primaire studieperiode van 24 weken.
• Deelnemers aan cohort 2 kunnen overstappen na voltooiing van de primaire studieperiode van 48 weken.

• Deelnemers die het onderzoek hebben voltooid, kunnen binnen 12 tot 24 weken na de laatste dosis overstappen.

  • De deelnemer is een niet-roker (gedefinieerd als: rookt gedurende ten minste 24 weken niet dagelijks sigaretten) met een huidige niet-rokenstatus bevestigd door cotinine in urine op dag 1.

• E-sigaretten (vapor) zijn niet toegestaan.

• De deelnemer kan nicotinevervangers gebruiken (pleister of kauwgom). Een positief urine-cotinineresultaat als gevolg van nicotinevervanging is aanvaardbaar voor opname naar goeddunken van de onderzoeker.

  • De deelnemer moet een geschikte veneuze toegang hebben voor bloedafname.
  • Er moet worden bevestigd dat de deelnemer geen hepatocellulair carcinoom (HCC) heeft. Deelnemers worden gescreend op HCC met alfa-fetoproteïne (AFP) en abdominale echografie. Als de deelnemer een van de volgende symptomen heeft, moet hij vóór inschrijving contrastversterkte computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) hebben om HCC uit te sluiten.
• AFP >20 nanogram per milliliter (ng/ml).
• AFP 15 tot 19 ng/ml bij inschrijving als dat >2 keer het niveau van de voorstudie is (indien beschikbaar).
• Elke leverlaesie >10 millimeter (mm) (langste diameter) gedetecteerd door middel van echografie.

• Slechte zichtbaarheid van de lever op echografie.

  • Een persoon in de vruchtbare leeftijd (POCBP) moet een negatieve urine-zwangerschapstest hebben binnen 14 dagen na dag 1 en vóór toediening in dit onderzoek als er meer dan 14 dagen tussen de bezoeken zit (gevoelig voor 25 Internationale Eenheden [IE] humaan choriongonadotrofine [hCG ]).
  • De deelnemer moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken gedurende de gehele duur van het onderzoek en gedurende 24 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Mannetjes mogen gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis studiemedicatie geen sperma doneren.
  • Seksuele onthouding wordt voor de doeleinden van dit onderzoek alleen als een zeer effectieve anticonceptiemethode beschouwd als het in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Het zal worden gebruikt voor de gehele duur van de studie en de 24 weken na de laatste dosis studiemedicatie.
  • Periodieke onthouding (kalender-, symptothermische, postovulatiemethoden), onthouding (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en methoden voor lactatie-amenorroe worden niet als "echte" onthouding beschouwd en zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

De deelnemer wordt uitgesloten van het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria wordt voldaan:

• De deelnemer zal waarschijnlijk een grote operatie nodig hebben. Een grote operatie vereist doorgaans minimaal 1 nacht in het ziekenhuis. Voorbeelden zijn laparoscopische chirurgie (behalve cholecystectomie en afbinden van de eileiders); Chirurgie van het maagdarmkanaal (GI) inclusief 1 of meer segmenten van de dikke darm of het terminale ileum; open resectie van organen; grote gewrichtsvervangingen; mastectomie met reconstructie; en wervelkolom-, thoracale, vasculaire of intracraniale chirurgie.
• De deelnemer heeft aanwijzingen voor andere vormen van chronische leverziekte, waaronder virale hepatitis B of C, primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, de ziekte van Wilson, alcoholische hepatitis, hemochromatose, leverkanker, voorgeschiedenis van galafleiding of auto-immuunhepatitis.
• De deelnemer heeft abnormale bevinding(en) van klinisch belang tijdens de evaluatie voorafgaand aan de eerste studiedosering die, naar de mening van de onderzoeker, een negatieve invloed kan hebben op de veiligheid van de deelnemer tijdens de studie of een negatieve invloed kan hebben op de onderzoeksresultaten.
• De deelnemer had (een) grote protocolafwijking(en) in AROAAT2001 of AROAAT2002 die de uitvoering van dit onderzoek zouden beïnvloeden.
• De deelnemer stopte definitief met het onderzoeksproduct vanwege een AE, beoordeeld als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, in AROAAT2001 of AROAAT2002.
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn geworden tijdens Studie AROAAT2001 of AROAAT2002, vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de studieperiode; of mannelijke of vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd die er niet mee instemmen om door te gaan met het gebruik van geschikte anticonceptiemethoden na beëindiging van deelname aan het onderzoek.
• De deelnemer heeft een Child-Turcotte-Pugh (CTP)-score >=7 OF (Model for End-Stage Liver Disease) MELD-score >14.
• De deelnemer voldoet aan de criteria van Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartaat Aminotransferase (AST) en Creatinine volgens het protocol.
• Deelnemers met een nieuw gediagnosticeerde maligniteit of recidief van maligniteit (behalve gereseceerd basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaastumoren of carcinoom in situ van de baarmoederhals dat is behandeld zonder tekenen van recidief).
• De deelnemer ervaart een pulmonale exacerbatie op het moment van inschrijving (inschrijving van de deelnemer kan tijdelijk worden uitgesteld nadat de exacerbatie klinisch is verdwenen).
• De deelnemer heeft ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >170 millimeter kwik (mm Hg) en diastolische bloeddruk >100 mm Hg bij inschrijving). Deelnemers kunnen opnieuw worden geëvalueerd zodra hun bloeddruk met succes onder controle is.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van meer dan matig alcoholgebruik binnen 12 maanden voorafgaand aan het bezoek op dag 1.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergieën voor fazirsiran of voor verwante hulpstoffen.
• De deelnemer heeft een bijkomende medische of psychiatrische aandoening of sociale situatie waardoor het moeilijk is om aan de protocolvereisten te voldoen of waardoor de deelnemer een extra veiligheidsrisico loopt.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, hepatische, cardiovasculaire, infectieuze, pulmonale, neurologische, psychiatrische, GI, systemische inflammatoire, metabolische of endocriene aandoeningen of enige andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer een slechte kandidaat voor opname in de studie.
• De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van trombo-embolische aandoeningen (waaronder diepe veneuze trombose of longembolie), binnen 24 weken voor inschrijving; of chronische antistollingsmiddelen gebruikt.
• De deelnemer kan niet voor alle geplande studiebezoeken terugkomen.
• De deelnemer heeft bij inschrijving een bekende of vermoede coronavirusziekte 2019 (COVID-19). Positieve antilichaamtesten voor COVID-19 zonder ander bewijs van huidige of recente actieve infectie sluit deelname niet uit. Inschrijving van deelnemers die vanwege COVID-19-infectie niet worden opgenomen, kan naar goeddunken van de sponsor en onderzoeker tijdelijk worden uitgesteld.
• De deelnemer is een medewerker van de onderzoekslocatie, een direct familielid (bijvoorbeeld echtgenoot, ouder, kind, broer of zus), of heeft een afhankelijke relatie met een medewerker van de onderzoekslocatie die betrokken is bij de uitvoering van dit onderzoek, of kan onder dwang toestemming geven.
• De deelnemer die, naar de mening van de onderzoeker of de sponsor, niet meewerkt of niet in staat is om de onderzoeksprocedures na te leven.
• De deelnemer die deelneemt aan andere studies met een onderzoeksproduct.