Uno studio di estensione per conoscere la sicurezza a lungo termine del fazirsiran e se il fazirsiran può aiutare le persone con malattia epatica da alfa-1 antitripsina

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per poter essere inclusi nello studio:

• Il partecipante o il rappresentante legalmente riconosciuto del partecipante è disposto e in grado di comprendere e rispettare pienamente le procedure e i requisiti dello studio, secondo il parere dello sperimentatore.
• Il partecipante o il suo rappresentante legalmente riconosciuto è in grado di leggere, comprendere e completare elettronicamente i questionari dello studio a giudizio dello sperimentatore.
• Il rappresentante legalmente riconosciuto del partecipante/partecipante ha fornito il consenso informato (ICF) (ovvero, per iscritto, documentato tramite un ICF firmato e datato) e qualsiasi autorizzazione alla privacy richiesta prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.
• Il partecipante che si iscrive a questo studio di estensione in aperto (OLE) avrà partecipato a uno studio precedentemente qualificato e sarà considerato idoneo in base ai seguenti criteri specifici dello studio:

AROAAT2001:

• I partecipanti con fibrosi possono passare a questo studio OLE dopo aver raggiunto la successiva visita Q12W regolarmente programmata.
• I partecipanti con fibrosi che hanno completato lo studio AROAAT2001 possono essere arruolati nello studio OLE entro 12-24 settimane dalla dose finale.

AROAAT2002:

• I partecipanti alle coorti 1 e 1b possono passare dopo aver completato il periodo di studio primario di 24 settimane.
• I partecipanti alla Coorte 2 possono passare dopo aver completato il periodo di studio primario di 48 settimane.

• I partecipanti che hanno completato lo studio possono rinnovarsi entro 12-24 settimane dalla dose finale.

  • Il partecipante è un non fumatore (definito come: non fuma sigarette ogni giorno per almeno 24 settimane) con attuale stato di non fumatore confermato dalla cotinina nelle urine al Giorno 1.

• Le sigarette elettroniche (vapore) non sono consentite.

• Il partecipante potrebbe essere in sostituzione della nicotina (cerotto o gomma). Un risultato positivo per la cotinina nelle urine dovuto alla sostituzione della nicotina è accettabile per l'arruolamento a discrezione dello sperimentatore.

  • Il partecipante deve disporre di un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue.
  • Deve essere confermato che il partecipante non ha carcinoma epatocellulare (HCC). I partecipanti saranno sottoposti a screening per HCC con alfa-fetoproteina (AFP) ed ecografia addominale. Se il partecipante ha una delle seguenti condizioni, gli verrà richiesto di sottoporsi a tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) per escludere l'HCC prima dell'arruolamento.
• AFP >20 nanogrammi per millilitro (ng/mL).
• AFP da 15 a 19 ng/mL al momento dell'arruolamento se questo è >2 volte i livelli precedenti allo studio (se disponibile).
• Qualsiasi lesione epatica > 10 millimetri (mm) (diametro più lungo) rilevata dagli ultrasuoni.

• Scarsa visibilità del fegato agli ultrasuoni.

  • Una persona in età fertile (POCBP) deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 14 giorni dal giorno 1 e prima della somministrazione in questo studio se ci sono più di 14 giorni tra le visite (sensibile a 25 unità internazionali [UI] gonadotropina corionica umana [hCG ]).
  • Il partecipante deve utilizzare una contraccezione altamente efficace per l'intera durata dello studio e per 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I maschi non devono donare sperma per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • L'astinenza sessuale, ai fini di questo studio, è considerata un metodo contraccettivo altamente efficace solo se considerata in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. Sarà impiegato per l'intera durata dello studio e le 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
  • L'astinenza periodica (metodi da calendario, sintotermici, postovulazione), astinenza (coitus interruptus), solo spermicidi e metodi di amenorrea durante l'allattamento non sono considerati "vera" astinenza e non sono metodi di contraccezione accettabili.

Criteri di esclusione:

Il partecipante sarà escluso dallo studio se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri di esclusione:

• È probabile che il partecipante richieda un intervento chirurgico importante. La chirurgia maggiore richiede in genere almeno 1 notte in ospedale. Gli esempi includono la chirurgia laparoscopica (tranne la colecistectomia e la legatura delle tube); Chirurgia del tratto gastrointestinale (GI) comprendente 1 o più segmenti del colon o dell'ileo terminale; resezione aperta degli organi; grandi sostituzioni articolari; mastectomia con ricostruzione; e chirurgia spinale, toracica, vascolare o intracranica.
• Il partecipante ha prove di altre forme di malattie epatiche croniche, tra cui epatite virale B o C, cirrosi biliare primaria, colangite sclerosante primitiva, malattia di Wilson, epatite alcolica, emocromatosi, cancro del fegato, anamnesi di diversione biliare o epatite autoimmune.
• Il partecipante presenta risultati anomali di rilevanza clinica durante la valutazione prima della prima somministrazione dello studio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire negativamente sulla sicurezza dei partecipanti durante lo studio o sui risultati dello studio.
• Il partecipante presentava importanti deviazioni dal protocollo in AROAAT2001 o AROAAT2002 che avrebbero influenzato la conduzione di questo studio.
• Il partecipante ha interrotto definitivamente il prodotto sperimentale a causa di un evento avverso, giudicato correlato al farmaco in studio, in AROAAT2001 o AROAAT2002.
• Partecipanti di sesso femminile che sono rimaste incinte durante lo studio AROAAT2001 o AROAAT2002, partecipanti di sesso femminile che stanno allattando o stanno pianificando una gravidanza durante il periodo di studio; o partecipanti di sesso maschile o femminile in età fertile che non accettano di continuare a utilizzare metodi contraccettivi appropriati fino alla conclusione della partecipazione allo studio.
• Il partecipante ha un punteggio Child-Turcotte-Pugh (CTP) >=7 OPPURE (modello per la malattia epatica allo stadio terminale) punteggio MELD >14.
• Il partecipante soddisfa i criteri dell'alanina aminotransferasi (ALT), dell'aspartato aminotransferasi (AST) e della creatinina come da protocollo.
• - Partecipanti che hanno un tumore maligno di nuova diagnosi o recidiva di tumore maligno (ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo resecato, carcinoma a cellule squamose, tumori superficiali della vescica o carcinoma in situ della cervice uterina che è stato trattato senza evidenza di recidiva).
• Il partecipante sta vivendo un'esacerbazione polmonare al momento dell'arruolamento (l'arruolamento del partecipante può essere temporaneamente ritardato dopo la risoluzione clinica di un'esacerbazione).
• Il partecipante ha ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 170 millimetri di mercurio (mm Hg) e pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg all'arruolamento). I partecipanti possono essere rivalutati una volta che la loro pressione sanguigna è stata controllata con successo.
• Il partecipante ha una storia di consumo di alcol più che moderato entro 12 mesi prima della visita del giorno 1.
• Il partecipante ha una storia di ipersensibilità o allergie al fazirsiran o a qualsiasi eccipiente associato.
• Il partecipante ha qualsiasi condizione medica o psichiatrica concomitante o situazione sociale che renderebbe difficile il rispetto dei requisiti del protocollo o esporrebbe il partecipante a un ulteriore rischio per la sicurezza.
• Il partecipante ha una storia clinicamente significativa di disturbo ematologico, renale, epatico, cardiovascolare, infettivo, polmonare, neurologico, psichiatrico, gastrointestinale, infiammatorio sistemico, metabolico o endocrino o qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, ha reso il partecipante un cattivo candidato per l'inclusione nello studio.
• - Il partecipante ha una storia di malattia tromboembolica (inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare), entro 24 settimane prima dell'arruolamento; o sta assumendo anticoagulanti cronici.
• Il partecipante non è in grado di tornare per tutte le visite di studio programmate.
• Il partecipante ha conosciuto o sospettato la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) al momento dell'iscrizione. Il test anticorpale positivo per COVID-19 senza altre prove di infezione attiva in corso o recente non esclude la partecipazione. L'arruolamento dei partecipanti che falliscono l'inclusione a causa dell'infezione da COVID-19 può essere temporaneamente ritardato a discrezione dello sponsor e dello sperimentatore.
• Il partecipante è un dipendente del sito di studio, un parente stretto (ad esempio, coniuge, genitore, figlio, fratello) o è in una relazione di dipendenza con un dipendente del sito di studio che è coinvolto nella conduzione di questo studio, o può acconsentire sotto costrizione.
• Il partecipante che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, non collaborerà o non sarà in grado di rispettare le procedure dello studio.
• Il partecipante che partecipa ad altri studi che coinvolgono un prodotto sperimentale.