Um estudo de extensão para aprender sobre a segurança a longo prazo do Fazirsiran e se o Fazirsiran pode ajudar pessoas com doença hepática alfa-1 antitripsina

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para inclusão no estudo:

• O participante ou seu representante legalmente aceitável está disposto e é capaz de entender e cumprir integralmente os procedimentos e requisitos do estudo, na opinião do investigador.
• O participante ou seu representante legalmente aceitável é capaz de ler, entender e preencher os questionários do estudo eletronicamente, de acordo com o julgamento do investigador.
• O participante/representante legalmente aceitável do participante forneceu consentimento informado (TCLE) (ou seja, por escrito, documentado por meio de um TCLE assinado e datado) e qualquer autorização de privacidade necessária antes do início de qualquer procedimento do estudo.
• O participante inscrito neste estudo de extensão aberta (OLE) terá participado de um estudo de qualificação anterior e será considerado elegível com base nos seguintes critérios específicos do estudo:

AROAAT2001:

• Os participantes com fibrose podem passar para este estudo OLE depois de chegarem à sua próxima visita Q12W programada regularmente.
• Os participantes com fibrose que concluíram o estudo AROAAT2001 podem ser inscritos no estudo OLE dentro de 12 a 24 semanas após a dose final.

AROAAT2002:

• Os participantes das Coortes 1 e 1b podem mudar após completar o período de estudo primário de 24 semanas.
• Os participantes da Coorte 2 podem mudar após completar o período de estudo primário de 48 semanas.

• Os participantes que concluíram o estudo podem rolar dentro de 12 a 24 semanas após a dose final.

  • O participante é um não fumante (definido como: não fuma cigarros diariamente por pelo menos 24 semanas) com status atual de não fumante confirmado por cotinina na urina no Dia 1.

• Cigarros eletrônicos (vapor) não são permitidos.

• O participante pode estar fazendo reposição de nicotina (adesivo ou chiclete). Um resultado positivo de cotinina na urina devido à reposição de nicotina é aceitável para inscrição, a critério do investigador.

  • O participante deve ter acesso venoso adequado para coleta de sangue.
  • Deve ser confirmado que o participante não tem carcinoma hepatocelular (HCC). Os participantes serão rastreados para HCC com alfa-fetoproteína (AFP) e ultra-som abdominal. Se o participante tiver qualquer um dos seguintes, eles serão obrigados a fazer uma tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) com contraste para excluir o CHC antes da inscrição.
• AFP >20 nanogramas por mililitro (ng/mL).
• AFP 15 a 19 ng/mL na inscrição se for >2 vezes os níveis pré-estudo (se disponível).
• Qualquer lesão hepática >10 milímetros (mm) (maior diâmetro) detectada por ultrassom.

• Má visibilidade do fígado no ultrassom.

  • Uma pessoa com potencial para engravidar (POCBP) deve ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 14 dias do Dia 1 e antes da dosagem neste estudo se houver mais de 14 dias entre as visitas (sensível a 25 Unidade Internacional [UI] gonadotrofina coriônica humana [hCG ]).
  • O participante deve usar contracepção altamente eficaz durante todo o estudo e por 24 semanas após a última dose da medicação do estudo. Os machos não devem doar esperma por pelo menos 24 semanas após a última dose da medicação do estudo.
  • A abstinência sexual, para os propósitos deste estudo, só é considerada um método contraceptivo altamente eficaz quando considerada alinhada com o estilo de vida preferido e habitual do participante. Será empregado durante toda a duração do estudo e 24 semanas após a última dose da medicação do estudo.
  • Abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação), abstinência (coito interrompido), apenas espermicidas e métodos de amenorreia lactacional não são considerados abstinência "verdadeira" e não são métodos de contracepção aceitáveis.

Critério de exclusão:

O participante será excluído do estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão forem atendidos:

• É provável que o participante precise de uma cirurgia de grande porte. A cirurgia de grande porte geralmente requer pelo menos 1 noite no hospital. Exemplos incluem cirurgia laparoscópica (exceto colecistectomia e ligadura de trompas); Cirurgia do trato gastrointestinal (GI), incluindo 1 ou mais segmentos do cólon ou íleo terminal; ressecção aberta de órgãos; grandes substituições articulares; mastectomia com reconstrução; e cirurgia da coluna vertebral, torácica, vascular ou intracraniana.
• O participante tem evidências de outras formas de doenças crônicas do fígado, incluindo hepatite viral B ou C, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, doença de Wilson, hepatite alcoólica, hemocromatose, câncer de fígado, história de desvio biliar ou hepatite autoimune.
• O participante tem achado(s) anormal(is) de relevância clínica durante a avaliação antes da primeira dosagem do estudo que, na opinião do investigador, poderia impactar adversamente a segurança do participante durante o estudo ou impactar adversamente os resultados do estudo.
• O participante apresentou desvio(s) importante(s) de protocolo em AROAAT2001 ou AROAAT2002 que afetariam a condução deste estudo.
• O participante descontinuou permanentemente o produto experimental por causa de um EA, julgado como relacionado ao medicamento do estudo, em AROAAT2001 ou AROAAT2002.
• Participantes do sexo feminino que engravidaram durante o Estudo AROAAT2001 ou AROAAT2002, participantes do sexo feminino que estão amamentando ou planejam engravidar durante o período do estudo; ou participantes do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar que não concordam em continuar usando métodos contraceptivos apropriados até a conclusão da participação no estudo.
• O participante tem uma pontuação de Child-Turcotte-Pugh (CTP) >=7 OU (Modelo para doença hepática terminal) pontuação MELD >14.
• O participante atende aos critérios de Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST) e Creatinina conforme o protocolo.
• Participantes com malignidade recém-diagnosticada ou recorrência de malignidade (exceto para carcinoma basocelular cutâneo ressecado, carcinoma espinocelular, tumores superficiais da bexiga ou carcinoma in situ do colo uterino que foi tratado sem evidência de recorrência).
• O participante está passando por uma exacerbação pulmonar no momento da inscrição (a inscrição do participante pode ser temporariamente adiada após a resolução clínica de uma exacerbação).
• O participante tem hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 170 milímetros de mercúrio (mm Hg) e pressão arterial diastólica > 100 mm Hg no momento da inscrição). Os participantes podem ser reavaliados assim que sua pressão arterial for controlada com sucesso.
• O participante tem um histórico de consumo de álcool mais do que moderado dentro de 12 meses antes da visita do Dia 1.
• O participante tem histórico de hipersensibilidade ou alergia ao fazirsiran ou a qualquer excipiente associado.
• O participante tem qualquer condição médica ou psiquiátrica concomitante ou situação social que dificulte o cumprimento dos requisitos do protocolo ou coloque o participante em risco adicional de segurança.
• O participante tem um histórico de distúrbios hematológicos, renais, hepáticos, cardiovasculares, infecciosos, pulmonares, neurológicos, psiquiátricos, GI, inflamatórios sistêmicos, metabólicos ou endócrinos clinicamente significativos ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, tornou o participante um pobre candidato para inclusão no estudo.
• O participante tem histórico de doença tromboembólica (incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar), dentro de 24 semanas antes da inscrição; ou está tomando anticoagulantes crônicos.
• O participante é incapaz de retornar para todas as visitas de estudo agendadas.
• O participante conheceu ou suspeitou da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) no momento da inscrição. O teste de anticorpos positivo para COVID-19 sem outras evidências de infecção ativa atual ou recente não exclui a participação. A inscrição de participantes que falharam na inclusão devido à infecção por COVID-19 pode ser temporariamente adiada a critério do patrocinador e do investigador.
• O participante é um funcionário do centro de estudo, um membro imediato da família (exemplo, cônjuge, pai, filho, irmão) ou está em um relacionamento de dependência com um funcionário do centro de estudo que está envolvido na condução deste estudo, ou pode consentir sob coação.
• O participante que, na opinião do investigador ou do patrocinador, não cooperará ou será incapaz de cumprir os procedimentos do estudo.
• O participante que participa de outros estudos envolvendo um produto experimental.