Un estudio de extensión para obtener información sobre la seguridad a largo plazo de fazirsiran y si Fazirsiran puede ayudar a las personas con enfermedad hepática alfa-1 antitripsina

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para su inclusión en el estudio:

• El participante o el representante legalmente aceptable del participante está dispuesto y es capaz de comprender y cumplir plenamente con los procedimientos y requisitos del estudio, en opinión del investigador.
• El participante o el representante legalmente aceptable del participante puede leer, comprender y completar los cuestionarios del estudio electrónicamente según el criterio del investigador.
• El participante/representante legalmente aceptable del participante ha proporcionado el consentimiento informado (ICF) (es decir, por escrito, documentado a través de un ICF firmado y fechado) y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento de estudio.
• El participante que se inscriba en este estudio de extensión de etiqueta abierta (OLE) habrá participado en un estudio previamente calificado y se considerará para la elegibilidad según los siguientes criterios específicos del estudio:

AROAAT2001:

• Los participantes con fibrosis pueden reincorporarse a este estudio OLE después de llegar a su próxima visita Q12W programada regularmente.
• Los participantes con fibrosis que hayan completado el estudio AROAAT2001 pueden inscribirse en el estudio OLE dentro de las 12 a 24 semanas posteriores a la dosis final.

AROAAT2002:

• Los participantes en las Cohortes 1 y 1b pueden reincorporarse después de completar el período de estudio primario de 24 semanas.
• Los participantes en la Cohorte 2 pueden reincorporarse después de completar el período de estudio primario de 48 semanas.

• Los participantes que hayan completado el estudio pueden reincorporarse dentro de las 12 a 24 semanas posteriores a la dosis final.

  • El participante no fuma (definido como: no fuma cigarrillos diariamente durante al menos 24 semanas) con estado actual de no fumador confirmado por cotinina en orina el día 1.

• Los cigarrillos electrónicos (vapor) no están permitidos.

• El participante puede estar en reemplazo de nicotina (parche o chicle). Un resultado positivo de cotinina en orina debido al reemplazo de nicotina es aceptable para la inscripción a discreción del investigador.

  • El participante debe tener un acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre.
  • Se debe confirmar que el participante no tiene carcinoma hepatocelular (CHC). Los participantes serán examinados para HCC con alfa-fetoproteína (AFP) y ultrasonido abdominal. Si el participante presenta alguno de los siguientes, se le solicitará que se someta a una tomografía computarizada (TC) mejorada con contraste o a una resonancia magnética nuclear (RMN) para descartar CHC antes de la inscripción.
• AFP >20 nanogramos por mililitro (ng/mL).
• AFP 15 a 19 ng/ml en el momento de la inscripción si es >2 veces los niveles anteriores al estudio (si está disponible).
• Cualquier lesión hepática >10 milímetros (mm) (diámetro más largo) detectada por ecografía.

• Mala visibilidad del hígado en la ecografía.

  • Una persona en edad fértil (POCBP, por sus siglas en inglés) debe tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 14 días del Día 1 y antes de la dosificación en este estudio si hay más de 14 días entre visitas (sensible a 25 Unidades Internacionales [UI] gonadotropina coriónica humana [hCG ]).
  • El participante debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante toda la duración del estudio y durante las 24 semanas posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Los hombres no deben donar esperma durante al menos 24 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
  • La abstinencia sexual, para los fines de este estudio, solo se considera un método anticonceptivo altamente efectivo cuando se considera que se alinea con el estilo de vida preferido y habitual de la participante. Se empleará durante toda la duración del estudio y las 24 semanas posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.
  • La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, posovulación), abstinencia (coitus interruptus), solo espermicidas y métodos de amenorrea de la lactancia no se consideran abstinencia "verdadera" y no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

El participante será excluido del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Es probable que el participante requiera una cirugía mayor. La cirugía mayor generalmente requiere al menos 1 noche en el hospital. Los ejemplos incluyen cirugía laparoscópica (excepto colecistectomía y ligadura de trompas); Cirugía del tracto gastrointestinal (GI) que incluye 1 o más segmentos del colon o íleon terminal; resección abierta de órganos; grandes reemplazos de articulaciones; mastectomía con reconstrucción; y cirugía de columna, torácica, vascular o intracraneal.
• El participante tiene evidencia de otras formas de enfermedades hepáticas crónicas, que incluyen hepatitis viral B o C, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, hepatitis alcohólica, hemocromatosis, cáncer de hígado, antecedentes de derivación biliar o hepatitis autoinmune.
• El participante tiene hallazgos anormales de relevancia clínica durante la evaluación antes de la primera dosificación del estudio que, en opinión del investigador, podría afectar negativamente la seguridad del participante durante el estudio o afectar negativamente los resultados del estudio.
• El participante tuvo importantes desviaciones del protocolo en AROAAT2001 o AROAAT2002 que afectarían la realización de este estudio.
• El participante interrumpió permanentemente el producto en investigación debido a un AA, adjudicado como relacionado con el fármaco del estudio, en AROAAT2001 o AROAAT2002.
• Mujeres participantes que quedaron embarazadas durante el Estudio AROAAT2001 o AROAAT2002, mujeres participantes que están amamantando o planean quedar embarazadas durante el período del estudio; o participantes masculinos o femeninos en edad fértil que no estén de acuerdo en continuar usando métodos anticonceptivos apropiados hasta la finalización de la participación en el estudio.
• El participante tiene una puntuación Child-Turcotte-Pugh (CTP) >=7 O una puntuación MELD (Modelo para enfermedad hepática en etapa terminal) >14.
• El participante cumple con los criterios de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y creatinina según el protocolo.
• Participantes que tienen una neoplasia maligna recién diagnosticada o recurrencia de la misma (excepto carcinoma cutáneo de células basales, carcinoma de células escamosas, tumores superficiales de la vejiga o carcinoma in situ del cuello uterino que ha sido tratado sin evidencia de recurrencia).
• El participante está experimentando una exacerbación pulmonar en el momento de la inscripción (la inscripción del participante puede retrasarse temporalmente después de la resolución clínica de una exacerbación).
• El participante tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >170 milímetros de mercurio (mm Hg) y presión arterial diastólica >100 mm Hg en el momento de la inscripción). Los participantes pueden ser reevaluados una vez que su presión arterial se controle con éxito.
• El participante tiene un historial de consumo de alcohol más que moderado en los 12 meses anteriores a la visita del Día 1.
• El participante tiene antecedentes de hipersensibilidad o alergias a fazirsiran o cualquier excipiente asociado.
• El participante tiene cualquier condición médica o psiquiátrica concomitante o situación social que dificultaría el cumplimiento de los requisitos del protocolo o que pondría al participante en un riesgo de seguridad adicional.
• El participante tiene antecedentes de trastornos hematológicos, renales, hepáticos, cardiovasculares, infecciosos, pulmonares, neurológicos, psiquiátricos, GI, inflamatorios sistémicos, metabólicos o endocrinos clínicamente significativos o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, hizo que el participante un mal candidato para su inclusión en el estudio.
• El participante tiene antecedentes de enfermedad tromboembólica (incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar), dentro de las 24 semanas anteriores a la inscripción; o está tomando anticoagulantes crónicos.
• El participante no puede regresar para todas las visitas de estudio programadas.
• El participante tiene enfermedad conocida o sospechada por coronavirus 2019 (COVID-19) en el momento de la inscripción. Las pruebas de anticuerpos positivas para COVID-19 sin otra evidencia de infección activa actual o reciente no excluyen la participación. La inscripción de los participantes que fallan en la inclusión debido a la infección por COVID-19 puede retrasarse temporalmente a discreción del patrocinador y el investigador.
• El participante es un empleado del sitio de estudio, un miembro de la familia inmediata (por ejemplo, cónyuge, padre, hijo, hermano), o tiene una relación dependiente con un empleado del sitio de estudio que participa en la realización de este estudio, o puede dar su consentimiento bajo coacción.
• El participante que, en opinión del investigador o del patrocinador, no cooperará o no podrá cumplir con los procedimientos del estudio.
• El participante que participa en otros estudios relacionados con un producto en investigación.