En förlängningsstudie för att lära sig om den långsiktiga säkerheten för Fazirsiran och om Fazirsiran kan hjälpa människor med Alpha-1 Antitrypsin leversjukdom

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigade till inkludering i studien:

• Deltagaren eller deltagarens juridiskt godtagbara ombud är villig och kapabel att förstå och fullt ut följa studieprocedurer och krav, enligt utredarens uppfattning.
• Deltagaren eller deltagarens juridiskt godtagbara representant kan läsa, förstå och fylla i studienkäterna elektroniskt enligt utredarens bedömning.
• Deltagarens/deltagarens juridiskt godtagbara företrädare har lämnat informerat samtycke (ICF) (det vill säga skriftligt, dokumenterat via en undertecknad och daterad ICF) och eventuellt erforderligt integritetsauktorisering innan några studieprocedurer påbörjas.
• Den deltagare som registrerar sig i denna öppna förlängningsstudie (OLE) kommer att ha deltagit i en tidigare kvalificerad studie och kommer att övervägas för behörighet baserat på följande studiespecifika kriterier:

AROAAT2001:

• Deltagare med fibros kan rulla över till denna OLE-studie efter att de når sitt nästa regelbundna, Q12W-besök.
• Deltagare med fibros som har genomfört AROAAT2001-studien kan inkluderas i OLE-studien inom 12 till 24 veckor efter den slutliga dosen.

AROAAT2002:

• Deltagare i kohorter 1 och 1b kan gå över efter att ha slutfört den 24 veckor långa primärstudieperioden.
• Deltagare i Kohort 2 kan gå över efter att ha slutfört den 48 veckor långa primärstudieperioden.

• Deltagare som har slutfört studien kan gå över inom 12 till 24 veckor efter den slutliga dosen.

  • Deltagaren är en icke-rökare (definierad som: röker inte cigaretter dagligen på minst 24 veckor) med aktuell rökfri status bekräftad av urinkotinin på dag 1.

• E-cigaretter (ånga) är inte tillåtna.

• Deltagaren kan vara på nikotinersättning (plåster eller tuggummi). Ett positivt urin-kotininresultat på grund av nikotinersättning är acceptabelt för inskrivning efter utredarens gottfinnande.

  • Deltagaren ska ha lämplig ventillgång för blodprovstagning.
  • Det måste bekräftas att deltagaren inte har hepatocellulärt karcinom (HCC). Deltagarna kommer att screenas för HCC med alfa-fetoprotein (AFP) och abdominal ultraljud. Om deltagaren har något av följande måste de ha kontrastförstärkt datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) för att utesluta HCC före registreringen.
• AFP >20 nanogram per milliliter (ng/ml).
• AFP 15 till 19 ng/ml vid inskrivning om det är >2 gånger förstudienivåer (om tillgängligt).
• Eventuell leverskada >10 millimeter (mm) (längsta diameter) detekterad med ultraljud.

• Dålig synlighet av levern på ultraljud.

  • En person i fertil ålder (POCBP) måste ha ett negativt uringraviditetstest inom 14 dagar från dag 1 och före dosering i denna studie om det går mer än 14 dagar mellan besöken (känslig för 25 internationella enheter [IE] humant koriongonadotropin [hCG] ]).
  • Deltagaren måste använda mycket effektiv preventivmedel under hela studiens varaktighet och i 24 veckor efter den sista dosen av studiemedicinen. Hanar får inte donera spermier under minst 24 veckor efter den sista dosen av studiemedicin.
  • Sexuell avhållsamhet, för denna studies syften, anses endast vara en mycket effektiv preventivmetod när den anses överensstämma med deltagarens föredragna och vanliga livsstil. Den kommer att användas under hela studiens varaktighet och de 24 veckorna efter den sista dosen av studiemedicinen.
  • Periodisk abstinens (kalender, symtotermisk, postovulationsmetoder), abstinens (samlagsinterruptus), endast spermiedödande medel och amenorrémetoder anses inte vara "sanna" abstinens och är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

Deltagaren kommer att uteslutas från studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

• Deltagaren kommer sannolikt att behöva en större operation. En större operation kräver vanligtvis minst 1 natt på sjukhuset. Exempel inkluderar laparoskopisk kirurgi (förutom kolecystektomi och tubal ligering); Gastrointestinal tract (GI)-kanalkirurgi inklusive 1 eller flera segment av kolon eller terminal ileum; öppen resektion av organ; stora ledersättningar; mastektomi med rekonstruktion; och ryggrads-, bröst-, vaskulär- eller intrakraniell kirurgi.
• Deltagaren har bevis på andra former av kroniska leversjukdomar, inklusive viral hepatit B eller C, primär biliär cirros, primär skleroserande kolangit, Wilsons sjukdom, alkoholhepatit, hemokromatos, levercancer, historia av gallvägsdirigering eller autoimmun hepatit.
• Deltagaren har onormala fynd av klinisk relevans under utvärderingen före den första studiedosen som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna påverka deltagarnas säkerhet negativt under studien eller negativt påverka studieresultaten.
• Deltagaren hade stora protokollavvikelser i AROAAT2001 eller AROAAT2002 som skulle påverka genomförandet av denna studie.
• Deltagaren avbröt prövningsprodukten permanent på grund av en biverkning, bedömd som relaterad till studieläkemedlet, i AROAAT2001 eller AROAAT2002.
• Kvinnliga deltagare som blev gravida under studien AROAAT2001 eller AROAAT2002, kvinnliga deltagare som ammar eller planerar att bli gravida under studieperioden; eller manliga eller kvinnliga deltagare i fertil ålder som inte går med på att fortsätta använda lämpliga preventivmetoder genom att avsluta studiedeltagandet.
• Deltagaren har Child-Turcotte-Pugh (CTP)-poäng >=7 ELLER (Model för leversjukdom i slutstadiet) MELD-poäng >14.
• Deltagaren uppfyller kriterierna för alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och kreatinin enligt protokollet.
• Deltagare som har en nydiagnostiserad malignitet eller återkommande malignitet (förutom resekerade kutant basalcellscancer, skivepitelcancer, ytliga blåstumörer eller karcinom in situ i livmoderhalsen som har behandlats utan tecken på återfall).
• Deltagaren upplever en pulmonell exacerbation vid tidpunkten för inskrivningen (deltagareregistreringen kan tillfälligt försenas efter det kliniska upplösningen av en exacerbation).
• Deltagaren har okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >170 millimeter kvicksilver (mm Hg) och diastoliskt blodtryck >100 mm Hg vid inskrivning). Deltagarna kan omvärderas när deras blodtryck väl har kontrollerats.
• Deltagaren har en historia av mer än måttlig alkoholkonsumtion inom 12 månader före dag 1-besöket.
• Deltagaren har en historia av överkänslighet eller allergier mot fazirsiran eller andra associerade hjälpämnen.
• Deltagaren har något samtidigt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller social situation som skulle göra det svårt att följa protokollkraven eller utsätta deltagaren för ytterligare säkerhetsrisk.
• Deltagaren har en historia av kliniskt signifikanta hematologiska, njur-, lever-, kardiovaskulära, infektiösa, pulmonella, neurologiska, psykiatriska, gastrointestinala, systemiska inflammatoriska, metabola eller endokrina störningar eller något annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, gjort deltagaren en dålig kandidat för inkludering i studien.
• Deltagaren har en historia av tromboembolisk sjukdom (inklusive djup ventrombos eller lungemboli), inom 24 veckor före inskrivningen; eller tar kroniska antikoagulantia.
• Deltagaren kan inte återvända för alla schemalagda studiebesök.
• Deltagaren har känt till eller misstänkt coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) vid anmälan. Positiv antikroppstestning för COVID-19 utan andra bevis på aktuell eller nyligen aktiv infektion utesluter inte deltagande. Registrering av deltagare som misslyckas med inkluderingen på grund av COVID-19-infektion kan tillfälligt skjutas upp efter sponsorns och utredarens gottfinnande.
• Deltagaren är en studieplatsanställd, en närmaste familjemedlem (exempel, make, förälder, barn, syskon), eller är i ett beroendeförhållande med en studieplatsanställd som är involverad i genomförandet av denna studie, eller kan ge sitt samtycke under tvång.
• Den deltagare som, enligt utredarens eller sponsorns åsikt, kommer att vara osamarbetsvillig eller oförmögen att följa studieprocedurerna.
• Den deltagare som deltar i andra studier som involverar en prövningsprodukt.