Impact de l'activation microgliale sur la densité synaptique dans la maladie d'Alzheimer (GliSyn)
Cette étude vise à analyser, in vivo, l'interaction entre l'activation microgliale et la pathologie tau dans la maladie d'Alzheimer (MA) à l'aide des traceurs [18F]-DPA-714 et [18F]-Ro948 par tomographie par émission de position (TEP), et leurs conséquences sur densité synaptique en utilisant [11C]-UCB-J, un radioligand PET récent.
En couplant des techniques avancées de neuroimagerie chez des patients atteints de MA, tout en les comparant à des témoins, nous pourrons étudier, pour la première fois chez l'homme, l'interaction entre la neuroinflammation, la pathologie tau, la densité synaptique et leur impact sur la progression de la MA. Des analyses conjointes de biomarqueurs immunitaires périphériques, réalisées en objectif secondaire, viseront en outre à définir des corrélats périphériques de cette interaction.
Dans l'ensemble, nous visons à affiner la classification des sous-groupes AD afin d'améliorer et d'affiner la conception de nouveaux essais thérapeutiques.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La présente étude vise à réévaluer l'interaction entre l'activation microgliale, la pathologie tau et la densité synaptique. Il s'agit d'une étude interventionnelle, comparative, contrôlée et non randomisée dans laquelle des patients atteints de MA seront appariés à des témoins. Afin d'améliorer notre compréhension actuelle des processus physiopathologiques de la neuroinflammation dans la MA, nous analyserons l'activation microgliale régionale, le dépôt de tau cortical et le dysfonctionnement synaptique en utilisant plusieurs radioglandes TEP et l'IRM. Les images hybrides seront acquises au départ et à deux ans.
Ce design d'étude ouvre la porte à une étude multimodale ; d'abord transversale (en déterminant si le niveau et l'étendue de la liaison du DPA-714 sont associés à la perte synaptique et au dépôt de tau) puis longitudinale (après un suivi de deux ans basé sur la TEP/IRM, l'évaluation cognitive et clinique et les biomarqueurs immunitaires périphériques ). En utilisant l'imagerie TEP au départ et à deux ans, nous étudierons la dynamique de la neuroinflammation dans la MA sporadique et ses conséquences sur les biomarqueurs neurodégénératifs ainsi que ses répercussions cliniques.
Des critères de diagnostic conservateurs basés sur des biomarqueurs cliniques et du LCR ont été établis pour éviter les risques d'erreur de diagnostic pour les patients. Les témoins subiront, à l'inclusion, une imagerie PiB-PET supplémentaire pour éviter les biais et identifier les témoins amyloïdes positifs.
Une évaluation clinique et cognitive complète accompagnera l'acquisition de l'image au départ. Les sujets seront suivis cliniquement à un an. A deux ans, une autre série de TEP/IRM sera réalisée ainsi qu'une évaluation cognitive. Les acquisitions d'images seront planifiées dans les 6 mois suivant chaque visite clinique au départ et à deux ans.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Lille, France
- CHU de Lille
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Paris, France
- GHU Saint Anne Psychiatrie & Neurosciences
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Rouen, France
- CHU de Rouen
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Critères généraux d'inclusion :
- Adulte (plus de 18 ans)
- Femmes en âge de procréer sous contraception efficace
- Consentement signé
- Absence de troubles généraux ou systémiques pouvant interférer avec la cognition.
Critères d'inclusion pour les patients EOAD et LOAD :
- Syndrome amnésique progressif, associé ou non à d'autres troubles cognitifs,
- CDR = 0,5 ou 1 pour EOAD ; CDR = 0,5 pour CHARGE
- Absence de troubles généraux ou systémiques pouvant interférer avec l'analyse de la cognition ou de l'imagerie TEP,
- Absence de lésions cérébrales déterminée par IRM réalisée dans le cadre des soins habituels.
- Présence d'un profil de biomarqueurs dans le LCR évocateur de la MA
- Si le patient est sous tutelle ou curatelle, alors le consentement sera signé par le tuteur ou le curateur sera informé
Critères d'inclusion pour les contrôles :
- absence de problèmes subjectifs de mémoire et scores normaux au MMSE (MMSE > 27) avec pas plus d'un mot manquant.
- âgé de plus de 50 ans.
- Scores au test de rappel sélectif libre et indicé (FCSRT) > 25 pour le rappel libre et > 44 pour le rappel total.
- absence de troubles généraux ou systémiques pouvant interférer avec la cognition lors du suivi.
Les témoins seront appariés aux patients atteints de la maladie d'Alzheimer en fonction de leur âge et de leur niveau d'éducation.
Critère d'exclusion:
- Sujet présentant une pathologie psychiatrique évolutive et/ou mal contrôlée (laissée à l'appréciation de l'investigateur).
- Sujet présentant une pathologie grave, sévère ou instable (laissée à l'appréciation de l'investigateur) dont la nature peut interférer avec les variables d'évaluation.
- Maladie auto-immune actuelle
- Sujet présentant des contre-indications à l'IRM 3T
- Antécédents connus ou supposés (≤ 5 ans) d'alcoolisme grave ou d'abus de drogues
- Lésion vasculaire, inflammatoire ou expansive, visible à l'IRM pouvant interférer sur les critères de diagnostic.
- Pas d'assurance maladie
- Femme enceinte, allaitante ou planifiant une grossesse dans deux ans de suivi.
- Diagnostic ou antécédents d'une autre étiologie possible de la démence, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres troubles neurodégénératifs.
- Personne placée sous la protection de la justice
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Dépistage
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Maladie d'Alzheimer à début précoce (EOAD)
Patients ayant reçu un diagnostic de MA selon des critères cliniques et de biomarqueurs. La MA précoce est considérée comme ayant un âge d'apparition des symptômes inférieur à 65 ans. Âge d'apparition ≤ 65 ans |
Traceur PET se liant à la protéine "TSPO", utilisé pour étudier l'activation microgliale.
Traceur PET se liant à la protéine "SV2A", utilisé pour étudier la densité des vésicules synaptiques.
Traceur PET se liant à la protéine « tau », utilisé pour étudier la topographie des dépôts de tau.
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Expérimental: Maladie d'Alzheimer à début tardif (LOAD)
Patients ayant reçu un diagnostic de MA selon des critères cliniques et de biomarqueurs. La MA tardive est considérée comme ayant un âge d'apparition des symptômes supérieur à 65 ans. Âge d'apparition > 65 ans |
Traceur PET se liant à la protéine "TSPO", utilisé pour étudier l'activation microgliale.
Traceur PET se liant à la protéine "SV2A", utilisé pour étudier la densité des vésicules synaptiques.
Traceur PET se liant à la protéine « tau », utilisé pour étudier la topographie des dépôts de tau.
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Expérimental: Contrôles
Des sujets témoins sains seront appariés à des patients en fonction de leur âge et de leur niveau d'éducation.
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Traceur PET se liant à la protéine "TSPO", utilisé pour étudier l'activation microgliale.
Traceur PET se liant aux fibrilles Aβ40 et Aβ42 et aux plaques insolubles contenant les peptides Aß susmentionnés, utilisé pour étudier la topographie du dépôt amyloïde.
Traceur PET se liant à la protéine "SV2A", utilisé pour étudier la densité des vésicules synaptiques.
Traceur PET se liant à la protéine « tau », utilisé pour étudier la topographie des dépôts de tau.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de l'activation microgliale régionale et de la pathologie tau par rapport au départ à 24 mois
Délai: 24mois
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Le premier critère d'évaluation principal sera évalué et comparé à la ligne de base pour tous les participants (patients et témoins).
L'activation microgliale et la pathologie tau seront mesurées respectivement avec le taux de liaison [18F]-DPA-714 et [18F]-RO-948 au départ et à nouveau à 24 mois.
Le changement sera calculé en comparant les taux d'utilisation de base et sur 24 mois.
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24mois
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Changement de la densité synaptique régionale par rapport au départ à 24 mois
Délai: 24mois
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Le deuxième critère d'évaluation principal sera évalué et comparé à la ligne de base pour tous les participants (patients et témoins).
La densité synaptique sera mesurée avec [11C]-UCB-J.
Nous émettons l'hypothèse que la pathologie tau et l'activation microgliale moduleront la densité synaptique régionale, qui est responsable des symptômes cliniques.
Le changement sera calculé en comparant les taux d'utilisation de base et sur 24 mois.
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24mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la réaction neuro-immune évaluée par l'indice cortical global [18F]-DPA-714 PET et la liaison corticale régionale au départ et à 24 mois pour tous les participants
Délai: 24mois
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Rapport d'absorption corticale globale et régionale de [18F]-DPA-714.
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24mois
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Taux de progression de la maladie clinique tel qu'affecté par le dépôt mondial et régional de tau au départ, à 1 an et à 2 ans
Délai: 24mois
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La présentation clinique des symptômes sera principalement évaluée par l'évolution des scores MMSE (score total sur 30) et CDR (score total sur 3).
Et il sera comparé à la topographie du dépôt de tau (mesuré par [18F]-RO-948) pour chaque patient.
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24mois
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Taux de progression de la maladie clinique tel qu'affecté par la densité synaptique globale et régionale au départ, à 1 an et à 2 ans
Délai: 24mois
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La présentation clinique des symptômes sera principalement évaluée par l'évolution des scores MMSE (score total sur 30) et CDR (score total sur 3).
Et elle sera comparée à la densité synaptique (mesurée par [11C]-UCB-J) pour chaque patient.
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24mois
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Comparaison du taux d'inflammation centrale et systémique entre les groupes de MA sporadique évalué par l'indice cortical global [18F]-DPA-714 PET et la liaison corticale régionale au départ et à 24 mois
Délai: 24mois
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Rapport d'absorption corticale globale et régionale de [18F]-DPA-714 dans les groupes de patients.
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24mois
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Corrélation du taux de déclin clinique avec le taux d'augmentation de l'absorption du traceur TEP à 24 mois chez tous les patients.
Délai: 24mois
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Les ratios d'absorption mondiaux et régionaux seront comparés au taux de déclin clinique tel qu'évalué par les changements dans les scores MMSE (x/30) et CDR (x/3)
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24mois
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Corrélation entre le taux de déclin clinique et le taux d'atrophie régionale tel qu'évalué par les examens IRM au départ et à 24 mois pour tous les participants
Délai: 24mois
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Le déclin clinique est évalué par l'évolution des scores MMSE (x/30) et CDR (x/3).
Les examens IRM sont effectués simultanément lors d'examens hybrides TEP-IRM.
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24mois
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Incidence de nouveaux biomarqueurs immunitaires périphériques et du LCR chez tous les participants au départ, à 1 an et à 2 ans
Délai: 24mois
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Les biomarqueurs immunitaires périphériques et du LCR seront identifiés par immunophénotypage à large spectre afin de déterminer, le cas échéant, de nouveaux marqueurs biologiques de pronostic sur l'évolution de la maladie sur 1 et 2 ans de suivi.
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Guillaume DOROTHEE, PhD, INSERM UMRS 938
- Chercheur principal: Marie SARAZIN, MD, Prof, GHU Sainte-Anne
- Chaise d'étude: Michel BOTTLAENDER, PhD, Service Hospitalier Frédéric Jolit / CEA
- Chaise d'étude: Marie Claude POTIER, PhD, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Les troubles mentaux
- Processus pathologiques
- Troubles neurocognitifs
- Inflammation
- Démence
- Tauopathies
- Maladies neurodégénératives
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Maladies neuroinflammatoires
- Maladie d'Alzheimer
- 2- (4 '- (méthylamino) phényle) -6-hydroxybenzothiazole
- 1 - ((3- (méthylpyridine-4-yl) méthyl) -4- (3,4,5-trifluorophényl) pyrrolidine-2-one
Autres numéros d'identification d'étude
- D23-P006
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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