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Impacto da ativação microglial na densidade sináptica na doença de Alzheimer (GliSyn)

12 de junho de 2023 atualizado por: Centre Hospitalier St Anne

Este estudo tem como objetivo analisar, in vivo, a interação entre a ativação microglial e a patologia tau na doença de Alzheimer (DA) usando os traçadores [18F]-DPA-714 e [18F]-Ro948 por tomografia por emissão de posição (PET), e suas consequências na densidade sináptica usando [11C]-UCB-J, um recente radioligante PET.

Ao combinar técnicas avançadas de neuroimagem em pacientes com DA, comparando-os com controles, poderemos estudar, pela primeira vez em humanos, a interação entre neuroinflamação, patologia da tau, densidade sináptica e seu impacto na progressão da DA. Análises conjuntas de biomarcadores imunológicos periféricos, realizadas como objetivo secundário, visarão ainda definir correlatos periféricos dessa interação.

No geral, pretendemos refinar a classificação do subgrupo de DA para melhorar e refinar o desenho de novos ensaios terapêuticos.

Visão geral do estudo

Status

Ainda não está recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O presente estudo visa reavaliar a interação entre ativação microglial, patologia tau e densidade sináptica. É um estudo intervencional, comparativo, controlado, não randomizado, no qual os pacientes com DA serão pareados com os controles. A fim de melhorar nossa compreensão atual dos processos fisiopatológicos da neuroinflamação na DA, analisaremos a ativação microglial regional, a deposição cortical de tau e a disfunção sináptica empregando múltiplas radioglândulas PET e ressonância magnética. As imagens híbridas serão adquiridas no início e em dois anos.

Este desenho de estudo abre as portas para um estudo multimodal; primeiro transversal (determinando se o nível e a extensão da ligação DPA-714 estão associados à perda sináptica e deposição de tau) depois longitudinal (após um acompanhamento de dois anos com base em PET/MRI, avaliação cognitiva e clínica e biomarcadores imunológicos periféricos ). Usando imagens de PET no início e em dois anos, investigaremos a dinâmica da neuroinflamação na DA esporádica e suas consequências em biomarcadores neurodegenerativos, bem como suas repercussões clínicas.

Critérios de diagnóstico conservadores baseados em biomarcadores clínicos e do LCR foram estabelecidos para evitar riscos de erros de diagnóstico para os pacientes. Os controles serão submetidos, na inclusão, a uma imagem PiB-PET adicional para evitar viés e identificar controles positivos para amilóide.

Uma avaliação clínica e cognitiva completa acompanhará a aquisição da imagem na linha de base. Os sujeitos serão acompanhados clinicamente por um ano. Aos dois anos, outro conjunto de PET/MRIs será realizado, bem como uma avaliação cognitiva. As aquisições de imagens serão planejadas dentro de 6 meses de cada visita clínica no início e em dois anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

90

Estágio

  • Não aplicável

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • França
      • Lille, França
      • Paris, França
        • GHU Saint Anne Psychiatrie & Neurosciences
        • Contato:
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Marie SARAZIN, MD, Prof
        • Subinvestigador:
          • Pauline OLIVIERI, MD
        • Subinvestigador:
          • Julien LAGARDE, MD
      • Rouen, França

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Adulto
  • Adulto mais velho

Aceita Voluntários Saudáveis

Sim

Descrição

Critério de inclusão:

Critérios Gerais de Inclusão:

  • Adulto (maior de 18 anos)
  • Mulheres com idade suficiente para procriar sob contracepção eficaz
  • Consentimento assinado
  • Ausência de distúrbios gerais ou sistêmicos que possam interferir na cognição.

Critérios de inclusão para pacientes EOAD e LOAD:

  • Síndrome amnéstica progressiva, associada ou não a outros comprometimentos cognitivos,
  • CDR = 0,5 ou 1 para EOAD; CDR = 0,5 para LOAD
  • Ausência de distúrbios gerais ou sistêmicos que possam interferir na cognição ou na análise de imagem PET,
  • Ausência de lesões cerebrais determinadas por ressonância magnética realizada no âmbito dos cuidados habituais.
  • Presença de perfil de biomarcadores no LCR sugestivo de DA
  • Se o paciente estiver sob tutela ou curatela, então o consentimento será assinado pelo responsável ou curador será informado

Critérios de inclusão para controles:

  • ausência de problemas subjetivos de memória e pontuação normal no MEEM (MEEM > 27) com no máximo uma palavra faltando.
  • com mais de 50 anos.
  • Pontuações no teste de lembrança seletiva livre e sinalizada (FCSRT) de > 25 para recordação livre e > 44 para recordação total.
  • ausência de distúrbios gerais ou sistêmicos que possam interferir na cognição no seguimento.

Os controles serão pareados com pacientes com DA por idade e nível educacional.

Critério de exclusão:

  • Sujeito com patologia evolutiva psiquiátrica e/ou mal verificada (deixa ao critério do investigador).
  • Sujeito com patologia grave, grave ou instável (deixada a critério do investigador) cuja natureza pode interferir nas variáveis ​​de avaliação.
  • Doença autoimune atual
  • Sujeito apresentando contra-indicações para a ressonância magnética 3T
  • Histórias conhecidas ou supostas (≤ 5 anos) de alcoolismo grave ou uso indevido de drogas
  • Lesão vascular, inflamatória ou expansiva, visível na ressonância magnética que pode interferir nos critérios de diagnóstico.
  • Sem seguro saúde
  • Mulher grávida, amamentando ou planejando uma gravidez em dois anos de seguimento.
  • Diagnóstico ou histórico de outra possível etiologia de demência, incluindo, entre outros, outros distúrbios neurodegenerativos.
  • Pessoa colocada sob a proteção da justiça

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Triagem
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Doença de Alzheimer de Início Precoce (EOAD)

Pacientes que foram diagnosticados com DA de acordo com critérios clínicos e de biomarcadores. A DA de início precoce é considerada como tendo uma idade de início dos sintomas inferior a 65 anos.

Idade de início ≤ 65 anos
Radiação: [11C]-UCB-J
Traçador de PET ligado à proteína "SV2A", usado para estudar a densidade de vesículas sinápticas.
Radiação: [18F]-DPA-714
Traçador de PET ligado à proteína "TSPO", usado para estudar a ativação microglial.
Radiação: [18F]-RO-948
Traçador de PET ligado à proteína "tau", usado para estudar a topografia da deposição de tau.
Experimental: Doença de Alzheimer de Início Tardio (LOAD)

Pacientes que foram diagnosticados com DA de acordo com critérios clínicos e de biomarcadores. Considera-se DA de início tardio a idade de início dos sintomas superior a 65 anos.

Idade de início > 65 anos
Radiação: [11C]-UCB-J
Traçador de PET ligado à proteína "SV2A", usado para estudar a densidade de vesículas sinápticas.
Radiação: [18F]-DPA-714
Traçador de PET ligado à proteína "TSPO", usado para estudar a ativação microglial.
Radiação: [18F]-RO-948
Traçador de PET ligado à proteína "tau", usado para estudar a topografia da deposição de tau.
Experimental: Controles
Indivíduos de controle saudáveis ​​serão pareados com pacientes por idade e nível educacional.
Radiação: [11C]-UCB-J
Traçador de PET ligado à proteína "SV2A", usado para estudar a densidade de vesículas sinápticas.
Radiação: [18F]-DPA-714
Traçador de PET ligado à proteína "TSPO", usado para estudar a ativação microglial.
Radiação: [18F]-RO-948
Traçador de PET ligado à proteína "tau", usado para estudar a topografia da deposição de tau.
Radiação: [11C]-PiB
PET tracer ligando-se a fibrilas Aβ40 e Aβ42 e placas insolúveis contendo os peptídeos Aß mencionados, usados ​​para estudar a topografia da deposição de amilóide.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Mudança na ativação microglial regional e patologia tau desde o início aos 24 meses
Prazo: 24 meses
O primeiro endpoint primário será avaliado e comparado com a linha de base em todos os participantes (pacientes e controles). A ativação microglial e a patologia tau serão medidas respectivamente com [18F]-DPA-714 e [18F]-RO-948 taxa de ligação na linha de base e novamente em 24 meses. A mudança será calculada comparando os índices de aceitação da linha de base e de 24 meses.
24 meses
Mudança na densidade sináptica regional da linha de base aos 24 meses
Prazo: 24 meses
O segundo endpoint primário será avaliado e comparado com a linha de base em todos os participantes (pacientes e controles). A densidade sináptica será medida com [11C]-UCB-J. Nossa hipótese é que tanto a patologia tau quanto a ativação microglial irão modular a densidade sináptica regional, que é responsável pelos sintomas clínicos. A mudança será calculada comparando os índices de aceitação da linha de base e de 24 meses.
24 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração na reação neuroimune avaliada pelo índice cortical global [18F]-DPA-714 PET e ligação cortical regional na linha de base e aos 24 meses em todos os participantes
Prazo: 24 meses
Taxa de captação cortical global e regional de [18F]-DPA-714.
24 meses
Identificação de biomarcadores imunológicos periféricos e do LCR em todos os participantes no início do estudo, em 1 ano e em 2 anos
Prazo: 24 meses
Biomarcadores imunológicos periféricos e liquóricos serão identificados por imunofenotipagem de amplo espectro para determinar marcadores biológicos de prognóstico na evolução da doença ao longo de 1 e 2 anos de seguimento.
24 meses
Taxa de progressão clínica da doença conforme impactada pela deposição global e regional de tau na linha de base, em 1 ano e em 2 anos
Prazo: 24 meses
A apresentação clínica dos sintomas será avaliada principalmente pelas mudanças nos escores MMSE (escore total de 30) e CDR (escore total de 3). E será comparada com a topografia de deposição de tau (medida por [18F]-RO-948) para cada paciente.
24 meses
Taxa de progressão clínica da doença conforme impactada pela densidade sináptica global e regional na linha de base, em 1 ano e em 2 anos
Prazo: 24 meses
A apresentação clínica dos sintomas será avaliada principalmente pelas mudanças nos escores MMSE (escore total de 30) e CDR (escore total de 3). E será comparada com a densidade sináptica (medida por [11C]-UCB-J) para cada paciente.
24 meses
Comparação da taxa de inflamação central e sistêmica entre os grupos de DA esporádica avaliados pelo índice cortical global [18F]-DPA-714 PET e ligação cortical regional na linha de base e aos 24 meses
Prazo: 24 meses
Taxa de captação cortical global e regional de [18F]-DPA-714 nos grupos de pacientes.
24 meses
Correlação da taxa de declínio clínico com a taxa de aumento da captação do PET tracer em 24 meses em todos os pacientes.
Prazo: 24 meses
As taxas de absorção global e regional serão comparadas com a taxa de declínio clínico conforme avaliado por alterações nas pontuações MMSE (x/30) e CDR (x/3)
24 meses
Correlação entre a taxa de declínio clínico e a taxa de atrofia regional avaliada por exames de ressonância magnética no início e aos 24 meses em todos os participantes
Prazo: 24 meses
O declínio clínico é avaliado pelas mudanças nos escores MMSE (x/30) e CDR (x/3). Os exames de ressonância magnética são realizados simultaneamente durante os exames de PET-MRI híbridos.
24 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Centre Hospitalier St Anne

Colaboradores

Roche Pharma AG

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Guillaume DOROTHEE, PhD, INSERM UMRS 938
  • Investigador principal: Marie SARAZIN, MD, Prof, GHU Sainte-Anne
  • Cadeira de estudo: Michel BOTTLAENDER, PhD, Service Hospitalier Frédéric Jolit / CEA
  • Cadeira de estudo: Marie Claude POTIER, PhD, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Hôpital Pitié-Salpêtrière

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Estimado)

1 de julho de 2023

Conclusão Primária (Estimado)

1 de julho de 2027

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de julho de 2028

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

12 de junho de 2023

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

12 de junho de 2023

Primeira postagem (Real)

20 de junho de 2023

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

20 de junho de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

12 de junho de 2023

Última verificação

1 de maio de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • D23-P006

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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