Étude d'innocuité et de tolérabilité de l'injection d'adénovirus L-IFN recombinant chez des patients atteints de glioblastome récurrent (YSCH-01)

Critère d'intégration:

1.Signer volontairement le consentement éclairé et suivre les exigences du protocole ; 2,18 ans ≤ âge ≤ 75 ans, homme ou femme ; 3. Durée de survie prévue ≥ 12 semaines ; 4. Score KPS ≥ 50 avant le traitement ; 5. Patients atteints de glioblastome pathologiquement et/ou cytologiquement confirmé ; Après une radiothérapie conventionnelle et/ou une thérapie systémique, la maladie est réapparue. La PETCT/IRM de la tête dans les 14 jours précédant le dépistage a confirmé au moins une lésion de rehaussement ≥ 1 cm de longueur.

6. Le patient a récupéré des effets toxiques du dernier traitement avant la première dose (CTCAE ≤ 1, sauf conditions particulières telles que "alopécie" et "pigmentation"), et l'EI correspondant est jugé par l'investigateur comme n'étant pas une sécurité risque; 7. Les niveaux de fonction des organes et de la moelle osseuse doivent répondre aux exigences suivantes :

1. Moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L, nombre de plaquettes ≥ 100 × 10 ^ 9/L, hémoglobine ≥ 90 g/L et aucune transfusion de plaquettes ou de globules rouges dans les 14 jours précédant la première dose; Pas de transfusion sanguine ou de régulateurs de la réponse biologique (tels que le facteur de croissance stimulant les granulocytes, le facteur de croissance des érythrocytes, l'interleukine-11, etc.) dans les 14 jours précédant la première dose ;
2. Fonction hépatique : Aucun antécédent de cirrhose (Child-Pugh classe B, cirrhose décompensée C) Les patients sans métastases hépatiques devaient avoir une bilirubine sérique totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN. Les patients présentant des métastases hépatiques nécessitaient un TBIL ≤ 1,5 × LSN, ALT et AST ≤ 5 × LSN ;
3. Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/minute (formule de Cockcorft-Gault) Protéines urinaires qualitatives ≤ 1+ ; Si la qualité des protéines urinaires est ≥2+, un test quantitatif des protéines urinaires sur 24 heures est requis. Les enquêteurs ont déterminé l'inscription en fonction des résultats de l'examen.
4. Coagulation : temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 fois la LSN Un rapport international normalisé (INR) de 1,5 × LSN ou moins et un temps de céphaline activée (APTT) de 1,5 × LSN ou moins (sauf pour les personnes recevant des anticoagulants thérapeutiques) ; 8. Les participantes en âge de procréer doivent avoir passé un test de grossesse sérique avec un résultat négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude et être disposées à utiliser un contraceptif médicalement approuvé et hautement efficace (par exemple, DIU, pilule contraceptive ou préservatif) pendant la l'étude et pendant 5 mois après la dernière administration du médicament de l'étude ; Pour les sujets masculins dont le partenaire était une femme en âge de procréer, le consentement a été donné pour utiliser une méthode de contraception efficace pendant la durée de l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents antérieurs ou actuels d'autres types de tumeurs malignes, à l'exception des cas suivants :

   1. le carcinome basocellulaire cutané radical, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome épidermoïde cutané ou le cancer du col de l'utérus in situ;
   2. deuxième cancer primitif qui a été guéri sans récidive dans les 5 ans ;
2. Allergie connue au médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients, ou antécédents de réaction allergique grave inexpliquée ;
3. Toute contre-indication à l'IRM à contraste de gadolinium, telle que l'utilisation personnelle d'un stimulateur cardiaque, d'une pompe à perfusion ou d'une allergie aux produits de contraste pour IRM ;
4. Toute contre-indication à l'implantation du réservoir d'Ommaya ;

5. A reçu l'un des traitements ou médicaments suivants avant le premier traitement à l'étude :

   1. chirurgie majeure ou traumatisme majeur dans les 4 semaines précédant le premier médicament à l'étude. (La chirurgie majeure est définie comme toute procédure invasive qui implique une résection extensive ou qui nécessite l'ouverture des barrières cellulaires mésothéliales (par exemple, l'espace pleural, le péritoine, les méninges). Cependant, les biopsies nécessaires au diagnostic étaient autorisées. Un traumatisme grave est une plaie, un ulcère ou une fracture qui ne guérit pas;
   2. administration du vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant ou prévues pendant la durée du premier médicament à l'étude ;
   3. traitement médicamenteux moyen (adulte) avec des indications anti-tumorales dans les 2 semaines précédant le premier traitement médicamenteux à l'étude ;
   4. traitement antinéoplasique (y compris chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique ou embolisation tumorale) dans les 4 semaines précédant la première dose ; Pour le fluorouracile oral et l'hormonothérapie, sevrage médicamenteux ≤ 2 semaines ; En cas de nitrosourée, mitomycine ou anticorps monoclonal, sevrage médicamenteux ≤6 semaines. Si le temps de sevrage est insuffisant en raison du calendrier ou des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament, il doit être discuté avec le partenaire ;
6. Patients présentant des symptômes, disséminés dans les viscères et présentant un risque de complications potentiellement mortelles dans un court laps de temps, patients présentant un épanchement pleural, un épanchement péritonéal et un épanchement péricardique ayant subi une ponction et un drainage dans les trois semaines précédant la première administration ;

7. Sujets atteints de maladies auto-immunes actives ou préexistantes (par exemple, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, maladie thyroïdienne auto-immune, sclérose en plaques, vascularite, glomérulonéphrite, etc.) . Cependant, les sujets remplissant les conditions suivantes étaient autorisés :

   1. les patients atteints de diabète de type I qui sont stables avec des doses fixes d'insuline ;
   2. hypothyroïdie auto-immune avec hormonothérapie substitutive uniquement ;
   3. affections cutanées ne nécessitant aucun traitement systémique (par ex. eczéma, éruptions couvrant moins de 10 % de la surface corporelle, psoriasis sans symptômes oculaires, etc.) ;
   4. les patients qui ont résolu l'asthme/l'allergie infantile sans intervention à l'âge adulte ;

8. La maladie cardiovasculaire dans les 6 mois précédant le dépistage répond à l'un des critères suivants :

   1. insuffisance cardiaque congestive avec classe Ⅱ ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
   2. arythmies sévères nécessitant un traitement médical;
   3. QTcF (formule de Fridericia) > 450 msec chez un homme ou > 470 msec chez une femme, ou la présence de facteurs de risque de torsdes pointes, comme l'hypokaliémie, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou des antécédents familiaux d'arythmies (p. le syndrome de Wolff-White), jugé par l'investigateur comme étant cliniquement significatif ;
   4. des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor sévère/instable dans les 6 mois précédant le traitement ;
   5. antécédents d'événements thromboemboliques de grade ≥ 3 au cours des 2 dernières années ou traitement thrombolytique ou anticoagulant en raison d'un risque élevé de thrombose ;
9. Patients atteints d'une pneumopathie soudaine, d'une pneumopathie ou d'une pneumonie interstitielle, d'une fibrose pulmonaire, d'une pneumopathie aiguë, etc. qui n'ont pu être contrôlées après traitement, à l'exception d'une pneumonie interstitielle locale induite par la radiothérapie ;
10. Maladies systémiques non contrôlées, telles que diabète (glycémie à jeun ≥13,3 mM), hypertension (pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg), etc. ;
11. Avoir des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou d'autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales, ou avoir des antécédents de transplantation d'organes ou de cellules souches ; Sauf pour ceux qui ne nécessitent pas de traitement immunosuppresseur, comme une greffe de cornée ;

12. Preuve d'infection active :

    1. Hépatite B (AgHBs positif, ADN-VHB ≥ 500 UI/ml et fonction hépatique anormale) ;
    2. Hépatite C (AC-VHC positif, ARN-VHC supérieur à la limite de détection de la méthode d'analyse et fonction hépatique anormale) ;
    3. Utilisation systémique d'agents anti-infectieux pendant ≥ 7 jours dans les 4 semaines précédant la première dose ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C lors du dépistage/avant la première dose (selon le jugement de l'investigateur, une fièvre causée par un cancer pourrait être incluse) ;
    4. Patients présentant une infection tuberculeuse pulmonaire active détectée par des antécédents médicaux ou un examen TDM, ou ayant des antécédents d'infection tuberculeuse pulmonaire active dans l'année précédant l'inscription, ou ayant des antécédents d'infection tuberculeuse pulmonaire active plus d'un an avant l'inscription mais sans traitement régulier ;
13. Des antécédents précis de troubles neurologiques ou mentaux antérieurs ou des antécédents connus d'abus de substances psychotropes, d'abus d'alcool ou de consommation de drogues ;
14. A reçu un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose ou a été inscrit à une autre étude clinique (sauf si le patient a été inscrit à une étude clinique observationnelle non interventionnelle ou était dans la période de suivi d'une étude clinique interventionnelle ; ou plus de 5 demi-vies du dernier médicament à l'étude);
15. Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou qui ont un test de grossesse de base positif ;
16. Patients jugés par l'investigateur comme inéligibles à l'inclusion dans l'étude.