Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie der rekombinanten L-IFN-Adenovirus-Injektion bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (YSCH-01)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie freiwillig die Einverständniserklärung und befolgen Sie die Anforderungen des Protokolls. 2,18 Jahre alt ≤ Alter ≤75 Jahre alt, männlich oder weiblich; 3. Erwartete Überlebenszeit ≥12 Wochen; 4.KPS-Score ≥50 vor der Behandlung; 5. Patienten mit pathologisch und/oder zytologisch bestätigtem Glioblastom; Nach konventioneller Bestrahlung und/oder systemischer Therapie trat die Erkrankung erneut auf. PETCT/MRT des Kopfes innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening bestätigte mindestens eine Enhancement-Läsion mit einer Länge von ≥ 1 cm.

6. Der Patient hat sich von den toxischen Wirkungen der letzten Behandlung vor der ersten Dosis erholt (CTCAE ≤ 1, mit Ausnahme besonderer Erkrankungen wie „Alopezie“ und „Pigmentierung“), und das entsprechende UE wird vom Prüfer als nicht sicher eingestuft Risiko; 7. Die Funktionsniveaus von Organen und Knochenmark müssen die folgenden Anforderungen erfüllen:

1. Knochenmark: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L, Thrombozytenzahl ≥100×10^9/L, Hämoglobin ≥90 g/L und keine Blutplättchen- oder Erythrozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis; Keine Bluttransfusion oder biologische Reaktionsregulatoren (wie Granulozyten-stimulierender Wachstumsfaktor, Erythrozyten-Wachstumsfaktor, Interleukin-11 usw.) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis;
2. Leberfunktion: Keine Zirrhose in der Vorgeschichte (dekompensierte Zirrhose der Klassen B und C nach Child-Pugh). Patienten ohne Lebermetastasen mussten über Gesamtbilirubin (TBIL) im Serum ≤ 1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartat verfügen Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN. Patienten mit Lebermetastasen benötigten TBIL ≤ 1,5 × ULN, ALT und AST ≤ 5 × ULN;
3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance ≥50 ml/Minute (Cockcorft-Gault-Formel) Qualitatives Urinprotein ≤1+; Wenn die Urinproteinqualität ≥2+ beträgt, ist ein quantitativer 24-Stunden-Urinproteintest erforderlich. Die Prüfer legten die Immatrikulation anhand der Prüfungsergebnisse fest.
4. Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-faches ULN Ein international normalisiertes Verhältnis (INR) von 1,5 × ULN oder weniger und eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) von 1,5 × ULN oder weniger (außer bei Patienten, die therapeutische Antikoagulanzien erhalten); 8. Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen Serumschwangerschaftstest mit negativem Ergebnis durchgeführt haben und bereit sein, während der Studie ein medizinisch zugelassenes, hochwirksames Verhütungsmittel (z. B. Spirale, Antibabypille oder Kondom) zu verwenden Studie und für 5 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation; Für männliche Probanden, deren Partner eine Frau im gebärfähigen Alter war, wurde die Einwilligung zur Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode für die Dauer der Studie und für 5 Monate nach der letzten Studiendosis erteilt.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte anderer Arten von bösartigen Tumoren, mit Ausnahme der folgenden:

   1. radikales kutanes Basalzellkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, kutanes Plattenepithelkarzinom oder Gebärmutterhalskrebs in situ;
   2. zweiter primärer Krebs, der innerhalb von 5 Jahren ohne erneutes Auftreten geheilt wurde;
2. Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe oder eine Vorgeschichte unerklärlicher schwerer allergischer Reaktionen;
3. Jegliche Kontraindikationen für die kontrastmittelverstärkte Gadolinium-MRT, wie z. B. die persönliche Verwendung eines Herzschrittmachers, einer Infusionspumpe oder eine Allergie gegen MRT-Kontrastmittel;
4. Eventuelle Kontraindikationen für die Implantation des Ommaya-Reservoirs;

5. Vor der ersten Studienbehandlung eine der folgenden Behandlungen oder Medikamente erhalten haben:

   1. größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor dem ersten Studienmedikament. (Als größerer chirurgischer Eingriff gilt jeder invasive Eingriff, der eine ausgedehnte Resektion erfordert oder die Öffnung mesothelialer Zellbarrieren erfordert (z. B. Pleuraraum, Peritoneum, Hirnhäute). Für die Diagnose erforderliche Biopsien waren jedoch zulässig. Ein schweres Trauma ist eine Wunde, ein Geschwür oder eine Fraktur, die nicht heilt;
   2. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor oder geplant für die Dauer des ersten Studienmedikaments;
   3. mittlere (Erwachsene) medikamentöse Behandlung mit Antitumor-Indikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten medikamentösen Studienbehandlung;
   4. antineoplastische Therapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie, biologische Therapie oder Tumorembolisierung) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; Bei oraler Fluorouracil- und endokriner Therapie Medikamentenentzug ≤2 Wochen; Bei Nitrosoharnstoff, Mitomycin oder monoklonalem Antikörper Medikamentenentzug ≤6 Wochen. Wenn die Auswaschzeit aufgrund des Zeitplans oder der Pharmakokinetik des Arzneimittels nicht ausreicht, muss dies mit dem Partner besprochen werden.
6. Patienten mit Symptomen, die sich auf die Eingeweide ausbreiten, und dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen in kurzer Zeit, Patienten mit Pleuraerguss, Peritonealerguss und Perikarderguss, die sich innerhalb von drei Wochen vor der ersten Verabreichung einer Punktion und Drainage unterzogen haben;

7. Personen mit aktiven oder vorbestehenden Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Multiple Sklerose, Vaskulitis, Glomerulonephritis usw.) oder Personen mit hohem Risiko (z. B. Empfänger von Organtransplantaten, die eine immunsuppressive Therapie benötigen) . Allerdings waren Probanden mit folgenden Bedingungen zugelassen:

   1. Patienten mit Typ-I-Diabetes, die mit festen Insulindosen stabil sind;
   2. Autoimmunhypothyreose nur mit Hormonersatztherapie;
   3. Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Ekzeme, Hautausschläge, die weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken, Psoriasis ohne Augensymptome usw.);
   4. Patienten, bei denen Asthma/Allergien im Kindesalter ohne Intervention im Erwachsenenalter behoben wurden;

8. Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening erfüllen eines der folgenden Kriterien:

   1. Herzinsuffizienz mit Klasse Ⅱ oder höher der New York Heart Association (NYHA); Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   2. schwere Herzrhythmusstörungen, die eine medizinische Behandlung erfordern;
   3. QTcF (Fridericia-Formel) > 450 ms bei einem Mann oder > 470 ms bei einer Frau oder das Vorliegen von Risikofaktoren für Torsdes pointes, wie Hypokaliämie, eine Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder eine Familienanamnese mit Arrhythmien (z. B. das Wolff-White-Syndrom), wie vom Prüfer als klinisch bedeutsam beurteilt;
   4. eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder schwerer/instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung;
   5. eine Vorgeschichte von thromboembolischen Ereignissen Grad ≥3 innerhalb der letzten 2 Jahre oder eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie aufgrund eines hohen Thromboserisikos;
9. Patienten mit plötzlicher Lungenerkrankung, interstitieller Lungenerkrankung oder Lungenentzündung, Lungenfibrose, akuter Lungenerkrankung usw., die nach der Behandlung nicht kontrolliert werden konnten, mit Ausnahme einer durch Strahlentherapie verursachten lokalen interstitiellen Lungenentzündung;
10. Unkontrollierte systemische Erkrankungen wie Diabetes (Nüchternblutzucker ≥13,3 mM), Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) usw.;
11. Sie haben in der Vergangenheit eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder andere erworbene oder angeborene Immundefizienzerkrankungen oder haben in der Vergangenheit eine Organtransplantation oder Stammzelltransplantation durchgeführt; Mit Ausnahme derjenigen, die keine immunsuppressive Therapie benötigen, wie z. B. eine Hornhauttransplantation;

12. Hinweise auf eine aktive Infektion:

    1. Hepatitis B (HBsAg-positiv, HBV-DNA ≥ 500 IE/ml und abnormale Leberfunktion);
    2. Hepatitis C (HCV-Ab-positiv, HCV-RNA höher als die Nachweisgrenze der Analysemethode und abnormale Leberfunktion);
    3. Systemische Anwendung von Antiinfektiva für ≥7 Tage innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder unerklärliches Fieber > 38,5 °C während des Screenings/vor der ersten Dosis (nach Einschätzung des Prüfarztes könnte durch Krebs verursachtes Fieber eingeschlossen werden);
    4. Patienten mit einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion, die durch Anamnese oder CT-Untersuchung festgestellt wurde, oder mit einer Vorgeschichte einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung oder mit einer Vorgeschichte einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion mehr als ein Jahr vor der Einschreibung, jedoch ohne regelmäßige Behandlung;
13. Eine eindeutige Vorgeschichte einer früheren neurologischen oder psychischen Störung oder eine bekannte Vorgeschichte von Missbrauch psychotroper Substanzen, Alkoholmissbrauch oder Drogenkonsum;
14. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis ein Prüfpräparat erhalten hat oder in eine andere klinische Studie aufgenommen wurde (es sei denn, der Patient war in eine beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studie aufgenommen oder befand sich in der Nachbeobachtungsphase einer interventionellen klinischen Studie; oder mehr als 5). Halbwertszeiten der letzten Studienmedikation);
15. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder einen positiven Ausgangsschwangerschaftstest haben;
16. Patienten, die nach Ansicht des Prüfers nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet sind.