Studio sulla sicurezza e sulla tollerabilità dell'iniezione di adenovirus L-IFN ricombinante in pazienti con glioblastoma ricorrente (YSCH-01)

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente il consenso informato e seguire i requisiti del protocollo; 2,18 anni ≤ età ≤75 anni, maschio o femmina; 3. Tempo di sopravvivenza atteso ≥12 settimane; 4.Punteggio KPS ≥50 prima del trattamento; 5. Pazienti con glioblastoma confermato patologicamente e/o citologicamente; Dopo radioterapia convenzionale e/o terapia sistemica, la malattia si è ripresentata. La PETCT/MRI della testa entro 14 giorni prima dello screening ha confermato almeno una lesione di enhancement ≥1 cm di lunghezza.

6. Il paziente si è ripreso dagli effetti tossici dell'ultimo trattamento prima della prima dose (CTCAE≤1, ad eccezione di condizioni speciali come "alopecia" e "pigmentazione") e il corrispondente AE è giudicato dallo sperimentatore non essere un fattore di sicurezza rischio; 7. I livelli di funzionalità degli organi e del midollo osseo devono soddisfare i seguenti requisiti:

1. Midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L, conta piastrinica ≥100×10^9/L, emoglobina ≥90 g/L e nessuna trasfusione di piastrine o globuli rossi nei 14 giorni precedenti la prima dose; Nessuna trasfusione di sangue o regolatori della risposta biologica (come il fattore di crescita stimolante i granulociti, il fattore di crescita degli eritrociti, l'interleuchina-11, ecc.) nei 14 giorni precedenti la prima dose;
2. Funzionalità epatica: nessuna storia di cirrosi (classe Child-Pugh B, cirrosi scompensata C) I pazienti senza metastasi epatiche dovevano avere bilirubina totale sierica (TBIL) ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5×ULN. I pazienti con metastasi epatiche richiedevano TBIL ≤1,5×ULN, ALT e AST≤5×ULN;
3. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/minuto (formula di Cockcorft-Gault) Proteine ​​urinarie qualitative ≤1+; Se la qualità delle proteine ​​urinarie ≥2+ ， è richiesto il test quantitativo delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore. Gli investigatori hanno determinato l'iscrizione in base ai risultati dell'esame.
4. Coagulazione: tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte ULN Un rapporto internazionale normalizzato (INR) di 1,5 × ULN o inferiore e un tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) di 1,5 × ULN o inferiore (ad eccezione di coloro che ricevono anticoagulanti terapeutici); 8. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono aver effettuato un test di gravidanza su siero con esito negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio ed essere disposte a utilizzare un contraccettivo approvato dal punto di vista medico e altamente efficace (ad es. IUD, pillola contraccettiva o preservativo) durante il studio e per 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; Per i soggetti di sesso maschile il cui partner era una donna in età fertile, è stato dato il consenso all'uso di un metodo contraccettivo efficace per la durata dello studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia precedente o attuale di altri tipi di tumori maligni, ad eccezione dei seguenti:

   1. carcinoma basocellulare cutaneo radicale, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma cervicale in situ;
   2. secondo tumore primario che è stato curato senza recidiva entro 5 anni;
2. - Allergia nota al farmaco in studio o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti o una storia di grave reazione allergica inspiegabile;
3. Eventuali controindicazioni alla risonanza magnetica con contrasto di gadolinio, come l'uso personale di pacemaker, pompa per infusione o allergia ai mezzi di contrasto per risonanza magnetica;
4. Eventuali controindicazioni all'impianto del serbatoio Ommaya;

5. Ha ricevuto uno dei seguenti trattamenti o farmaci prima del primo trattamento in studio:

   1. chirurgia maggiore o trauma maggiore entro 4 settimane prima del primo farmaco in studio. (La chirurgia maggiore è definita come qualsiasi procedura invasiva che comporti una resezione estesa o che richieda l'apertura delle barriere cellulari mesoteliali (ad esempio, spazio pleurico, peritoneo, meningi). Tuttavia, le biopsie necessarie per la diagnosi erano consentite. Il trauma grave è una ferita, un'ulcera o una frattura che non guarisce;
   2. somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima o pianificata per la durata del primo farmaco in studio;
   3. trattamento farmacologico medio (per adulti) con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima del primo trattamento farmacologico in studio;
   4. terapia antineoplastica (incluse chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia mirata, terapia biologica o embolizzazione del tumore) entro 4 settimane prima della prima dose; Per fluorouracile orale e terapia endocrina, sospensione del farmaco ≤2 settimane; Nel caso di nitrosourea, mitomicina o anticorpo monoclonale, sospensione del farmaco ≤6 settimane. Se il tempo di sospensione è insufficiente a causa del programma o delle caratteristiche farmacocinetiche del farmaco, è necessario discuterne con il partner;
6. Pazienti con sintomi, disseminati ai visceri e rischio di complicazioni potenzialmente letali in un breve periodo di tempo, pazienti con versamento pleurico, versamento peritoneale e versamento pericardico sottoposti a puntura e drenaggio entro tre settimane prima della prima somministrazione;

7. Soggetti con malattie autoimmuni attive o preesistenti (ad es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, malattia autoimmune della tiroide, sclerosi multipla, vasculite, glomerulonefrite, ecc.) o soggetti ad alto rischio (ad es. riceventi di trapianto d'organo che richiedono terapia immunosoppressiva) . Tuttavia, erano ammessi soggetti con le seguenti condizioni:

   1. pazienti con diabete di tipo I che sono stabili su dosi fisse di insulina;
   2. ipotiroidismo autoimmune con sola terapia ormonale sostitutiva;
   3. condizioni della pelle che non richiedono trattamento sistemico (ad es. eczema, eruzioni cutanee che coprono meno del 10% della superficie corporea, psoriasi senza sintomi oculari, ecc.);
   4. pazienti che hanno risolto asma/allergia infantile senza intervento in età adulta;

8. La malattia cardiovascolare nei 6 mesi precedenti lo screening soddisfa uno dei seguenti criteri:

   1. insufficienza cardiaca congestizia con classe Ⅱ o superiore della New York Heart Association (NYHA); Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
   2. aritmie gravi che richiedono cure mediche;
   3. QTcF (formula di Fridericia) > 450 msec in un uomo o > 470 msec in una donna, o la presenza di fattori di rischio per torsdes pointes, come ipokaliemia, una storia familiare di sindrome del QT lungo o una storia familiare di aritmie (per es. la sindrome di Wolff-White), giudicata clinicamente significativa dallo sperimentatore;
   4. una storia di infarto del miocardio o angina grave/instabile entro 6 mesi prima del trattamento;
   5. una storia di eventi tromboembolici di grado ≥3 negli ultimi 2 anni o in terapia trombolitica o anticoagulante a causa di un alto rischio di trombosi;
9. Pazienti con malattia polmonare improvvisa, malattia polmonare interstiziale o polmonite, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc. che non possono essere controllati dopo il trattamento, ad eccezione della polmonite interstiziale locale indotta dalla radioterapia;
10. Malattie sistemiche non controllate, come diabete (glicemia a digiuno ≥13,3 mM), ipertensione (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg), ecc.;
11. Avere una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o avere una storia di trapianto di organi o trapianto di cellule staminali; Fatta eccezione per coloro che non necessitano di terapia immunosoppressiva, come il trapianto di cornea;

12. Evidenza di infezione attiva:

    1. Epatite B (HBsAg positivo, HBV-DNA≥500IU/ml e funzionalità epatica anormale);
    2. Epatite C (HCV-Ab positivo, HCV-RNA superiore al limite di rilevamento del metodo analitico e funzionalità epatica anomala);
    3. Uso sistemico di agenti anti-infettivi per ≥7 giorni entro 4 settimane prima della prima dose o febbre inspiegabile > 38,5°C durante lo screening/prima della prima dose (secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbe essere inclusa la febbre causata dal cancro);
    4. Pazienti con infezione da tubercolosi polmonare attiva rilevata dall'anamnesi o dall'esame TC, o con una storia di infezione da tubercolosi polmonare attiva entro 1 anno prima dell'arruolamento o con una storia di infezione da tubercolosi polmonare attiva più di 1 anno prima dell'arruolamento ma senza trattamento regolare;
13. Una storia definita di un precedente disturbo neurologico o mentale o una storia nota di abuso di sostanze psicotrope, abuso di alcol o uso di droghe;
14. Ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose o è stato arruolato in un altro studio clinico (tranne se il paziente è stato arruolato in uno studio clinico osservazionale non interventistico o era nel periodo di follow-up di uno studio clinico interventistico; o più di 5 emivita dell'ultimo farmaco in studio);
15. Donne in gravidanza o in allattamento o che hanno un test di gravidanza di base positivo;
16. Pazienti ritenuti dallo sperimentatore non idonei per l'inclusione nello studio.