Onderzoek naar veiligheid en verdraagbaarheid van recombinante L-IFN-adenovirusinjectie bij patiënten met recidiverend glioblastoom (YSCH-01)

Inclusiecriteria:

1. Onderteken vrijwillig de geïnformeerde toestemming en volg de vereisten van het protocol; 2,18 jaar ≤ leeftijd ≤75 jaar oud, man of vrouw; 3. Verwachte overlevingstijd ≥12 weken; 4.KPS-score ≥50 vóór behandeling; 5. Patiënten met pathologisch en/of cytologisch bevestigd glioblastoom; Na conventionele bestraling en/of systemische therapie keerde de ziekte terug. PETCT/MRI van het hoofd binnen 14 dagen voor screening bevestigde ten minste één aankleuringslaesie ≥1 cm lang.

6. De patiënt is hersteld van de toxische effecten van de laatste behandeling vóór de eerste dosis (CTCAE≤1, behalve voor speciale aandoeningen zoals "alopecia" en "pigmentatie"), en de overeenkomstige AE wordt door de onderzoeker als niet veilig beschouwd risico; 7. Functieniveaus van organen en beenmerg moeten aan de volgende eisen voldoen:

1. Beenmerg: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/L, aantal bloedplaatjes ≥100×10^9/L, hemoglobine ≥90 g/L, en geen transfusie van bloedplaatjes of rode bloedcellen binnen 14 dagen voor de eerste dosis; Geen bloedtransfusie of biologische responsregulatoren (zoals granulocytstimulerende groeifactor, erytrocytgroeifactor, interleukine-11, enz.) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis;
2. Leverfunctie: Geen voorgeschiedenis van cirrose (Child-Pugh klasse B, C gedecompenseerde cirrose) Patiënten zonder levermetastasen moesten serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaat hebben aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN. Patiënten met levermetastasen hadden TBIL ≤1,5×ULN, ALT en AST≤5×ULN nodig;
3. Nierfunctie: serumcreatinine ≤1,5×ULN of creatinineklaring ≥50 ml/minuut (Cockcorft-Gault-formule) Kwalitatief urine-eiwit ≤1+; Als urinair eiwit kwalitatief ≥2+ is, is een 24-uurs urinaire eiwitkwantitatieve test vereist. De onderzoekers stelden de inschrijving vast aan de hand van de examenresultaten.
4. Stolling: protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​keer ULN Een internationaal genormaliseerde ratio (INR) van 1,5×ULN of minder en een geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) van 1,5×ULN of minder (behalve voor degenen die therapeutische anticoagulantia krijgen); 8. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een serumzwangerschapstest hebben gedaan met een negatief resultaat binnen 3 dagen voor het starten van de studiemedicatie en bereid zijn om een ​​medisch goedgekeurd, zeer effectief anticonceptiemiddel (bijv. spiraaltje, anticonceptiepil of condoom) te gebruiken tijdens de zwangerschap. studie en gedurende 5 maanden na de laatste toediening van studiemedicatie; Voor mannelijke proefpersonen van wie de partner een vrouw in de vruchtbare leeftijd was, werd toestemming gegeven voor het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode voor de duur van het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste studiedosis.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere of huidige geschiedenis van andere soorten kwaadaardige tumoren, met uitzondering van het volgende:

   1. radicaal cutaan basaalcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, cutaan plaveiselcelcarcinoom of baarmoederhalskanker in situ;
   2. tweede primaire kanker die is genezen zonder recidief binnen 5 jaar;
2. Bekende allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de hulpstoffen, of een voorgeschiedenis van onverklaarbare ernstige allergische reactie;
3. eventuele contra-indicaties voor gadolinium-contrastversterkte MRI, zoals persoonlijk gebruik van een pacemaker, infuuspomp of allergie voor MRI-contrastmiddelen;
4. Eventuele contra-indicaties voor implantatie van Ommaya-reservoir;

5. Een van de volgende behandelingen of medicijnen heeft gekregen vóór de eerste onderzoeksbehandeling:

   1. grote operatie of groot trauma binnen 4 weken voor het eerste onderzoeksgeneesmiddel. (Grote operatie wordt gedefinieerd als elke invasieve procedure waarbij uitgebreide resectie nodig is of waarbij de mesotheliale celbarrières moeten worden geopend (bijv. pleurale ruimte, peritoneum, hersenvliezen). Biopsieën die nodig waren voor de diagnose waren echter toegestaan. Ernstig trauma is een wond, zweer of breuk die niet geneest;
   2. toediening van levend verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór of gepland voor de duur van het eerste onderzoeksgeneesmiddel;
   3. middelmatige (volwassen) medicamenteuze behandeling met antitumorindicaties binnen 2 weken voor de eerste studiegeneesmiddelbehandeling;
   4. antineoplastische therapie (waaronder chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, gerichte therapie, biologische therapie of tumorembolisatie) binnen 4 weken vóór de eerste dosis; Voor orale fluorouracil en endocriene therapie, stopzetting van het geneesmiddel ≤2 weken; In het geval van nitrosoureum, mitomycine of monoklonaal antilichaam, stopzetting van het geneesmiddel ≤6 weken. Als de wash-outtijd onvoldoende is vanwege het schema of de PK-kenmerken van het medicijn, moet dit met de partner worden besproken;
6. Patiënten met symptomen, uitgezaaid naar de ingewanden, en risico op levensbedreigende complicaties in korte tijd, patiënten met pleurale effusie, peritoneale effusie en pericardiale effusie die een punctie en drainage ondergingen binnen drie weken vóór de eerste toediening;

7. Proefpersonen met actieve of reeds bestaande auto-immuunziekten (bijv. systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, auto-immuunziekte van de schildklier, multiple sclerose, vasculitis, glomerulonefritis, enz.) of personen met een hoog risico (bijv. ontvangers van orgaantransplantaties die immunosuppressieve therapie nodig hebben) . Onderwerpen met de volgende voorwaarden waren echter toegestaan:

   1. patiënten met diabetes type I die stabiel zijn op vaste doses insuline;
   2. auto-immuun hypothyreoïdie met alleen hormoonvervangingstherapie;
   3. huidaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen (bijv. eczeem, huiduitslag die minder dan 10% van het lichaamsoppervlak bedekt, psoriasis zonder oogsymptomen, enz.);
   4. patiënten bij wie astma/allergie in de kindertijd is verdwenen zonder tussenkomst op volwassen leeftijd;

8. Hart- en vaatziekten binnen 6 maanden voor screening voldoet aan een van de volgende criteria:

   1. congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) klasse Ⅱ of hoger; Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;
   2. ernstige aritmieën die medische behandeling vereisen;
   3. QTcF (formule van Fridericia) > 450 msec bij een man of > 470 msec bij een vrouw, of de aanwezigheid van risicofactoren voor torsdes pointes, zoals hypokaliëmie, een familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of een familiegeschiedenis van aritmieën (bijv. het Wolff-White-syndroom), zoals beoordeeld door de onderzoeker als klinisch significant;
   4. een voorgeschiedenis van een myocardinfarct of ernstige/instabiele angina pectoris binnen 6 maanden vóór de behandeling;
   5. een voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen van graad ≥3 in de afgelopen 2 jaar of behandeld met trombolytica of anticoagulantia vanwege een hoog risico op trombose;
9. Patiënten met plotselinge longziekte, interstitiële longziekte of pneumonie, longfibrose, acute longziekte, enz. die na behandeling niet onder controle konden worden gebracht, met uitzondering van lokale interstitiële pneumonie veroorzaakt door radiotherapie;
10. Ongecontroleerde systemische ziekten, zoals diabetes (nuchtere bloedglucose ≥13,3 mM), hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg), enz.;
11. Een voorgeschiedenis hebben van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, of een voorgeschiedenis hebben van orgaantransplantatie of stamceltransplantatie; Behalve voor degenen die geen immunosuppressieve therapie nodig hebben, zoals hoornvliestransplantatie;

12. Bewijs van actieve infectie:

    1. Hepatitis B (HBsAg-positief, HBV-DNA≥500 IE/ml en abnormale leverfunctie);
    2. Hepatitis C (HCV-Ab positief, HCV-RNA hoger dan de detectiegrens van analysemethode en afwijkende leverfunctie);
    3. Systemisch gebruik van anti-infectiemiddelen gedurende ≥7 dagen binnen 4 weken vóór de eerste dosis of onverklaarde koorts > 38,5°C tijdens screening/vóór de eerste dosis (volgens het oordeel van de onderzoeker kan koorts veroorzaakt door kanker worden opgenomen);
    4. Patiënten met een actieve longtuberculose-infectie gedetecteerd door medische voorgeschiedenis of CT-onderzoek, of met een voorgeschiedenis van actieve longtuberculose-infectie binnen 1 jaar vóór inschrijving, of met een voorgeschiedenis van actieve longtuberculose-infectie meer dan 1 jaar voor inschrijving maar zonder reguliere behandeling;
13. Een duidelijke geschiedenis van een eerdere neurologische of mentale stoornis of een bekende geschiedenis van misbruik van psychotrope middelen, alcoholmisbruik of drugsgebruik;
14. Heeft binnen 4 weken voor de eerste dosis een onderzoeksgeneesmiddel gekregen of was ingeschreven in een andere klinische studie (behalve als de patiënt was ingeschreven in een observationele, niet-interventionele klinische studie of in de follow-upperiode van een interventionele klinische studie zat; of meer dan 5 weken halfwaardetijden van de laatste studiemedicatie);
15. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of die een positieve baseline zwangerschapstest hebben;
16. Patiënten die volgens de onderzoeker niet in aanmerking komen voor opname in het onderzoek.