Säkerhets- och tolerabilitetsstudie av rekombinant L-IFN adenovirusinjektion hos patienter med återkommande glioblastom (YSCH-01)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underteckna det informerade samtycket och följa kraven i protokollet; 2,18 år gammal ≤ ålder ≤75 år gammal, man eller kvinna; 3. Förväntad överlevnadstid ≥12 veckor; 4.KPS-poäng ≥50 före behandling; 5. Patienter med patologiskt och/eller cytologiskt bekräftat glioblastom; Efter konventionell strålning och/eller systemisk terapi återkom sjukdomen. PETCT/MRI av huvudet inom 14 dagar före screening bekräftade minst en förstärkningsskada ≥1 cm lång.

6. Patienten har återhämtat sig från de toxiska effekterna av den sista behandlingen före den första dosen (CTCAE≤1, förutom speciella tillstånd som "alopeci" och "pigmentering"), och motsvarande biverkningar bedöms av utredaren inte vara en säkerhet risk; 7. Organ- och benmärgsfunktionsnivåer måste uppfylla följande krav:

1. Benmärg: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L, trombocytantal ≥100×10^9/L, hemoglobin ≥90 g/L och ingen blodplätts- eller röda blodkroppstransfusion inom 14 dagar före den första dos; Inga blodtransfusions- eller biologiska responsregulatorer (såsom granulocytstimulerande tillväxtfaktor, erytrocyttillväxtfaktor, interleukin-11, etc.) inom 14 dagar före den första dosen;
2. Leverfunktion: Ingen historia av cirros (Child-Pugh klass B, C-dekompenserad cirros) Patienter utan levermetastaser krävdes att ha total serumbilirubin (TBIL) ≤1,5× övre normalgräns (ULN), alaninaminotransferas (ALAT) och aspartat aminotransferas (AST) ≤2,5×ULN. Patienter med levermetastaser krävde TBIL ≤1,5×ULN, ALT och AST≤5×ULN;
3. Njurfunktion: serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/minut (Cockcorft-Gault-formel) Kvalitativt urinprotein ≤1+; Om urinprotein kvalitativt ≥2+，24-timmars urinprotein kvantitativt test krävs. Utredarna fastställde registreringen enligt undersökningsresultaten.
4. Koagulation: protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gånger ULN Ett internationellt normaliserat förhållande (INR) på 1,5×ULN eller mindre och en aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) på 1,5×ULN eller mindre (förutom de som får terapeutiska antikoagulantia); 8. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha tagit ett serumgraviditetstest med negativt resultat inom 3 dagar innan studiemedicinering påbörjas och vara villiga att använda ett medicinskt godkänt, mycket effektivt preventivmedel (t.ex. spiral, p-piller eller kondom) under studie och i 5 månader efter senaste administrering av studiemedicin; För manliga försökspersoner vars partner var en kvinna i fertil ålder gavs samtycke till att använda en effektiv preventivmetod under hela studien och i 5 månader efter den sista studiedosen.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare eller aktuell historia av andra typer av maligna tumörer, förutom följande:

   1. radikalt kutant basalcellscancer, ytlig blåscancer, kutant skivepitelcancer eller cervixcancer in situ;
   2. andra primära cancer som har botats utan återfall inom 5 år;
2. Känd allergi mot studieläkemedlet eller något av dess hjälpämnen, eller en historia av oförklarad allvarlig allergisk reaktion;
3. Eventuella kontraindikationer mot gadoliniumkontrastförstärkt MRT, såsom personlig användning av en pacemaker, infusionspump eller allergi mot MRT-kontrastmedel;
4. Eventuella kontraindikationer för implantation av Ommaya-reservoaren;

5. Fick någon av följande behandlingar eller mediciner före den första studiebehandlingen:

   1. större operation eller större trauma inom 4 veckor före det första studieläkemedlet. (Större operation definieras som varje invasiv procedur som involverar omfattande resektion eller som kräver öppning av mesotelcellsbarriärer (t.ex. pleurautrymme, peritoneum, hjärnhinnor). Men biopsier som behövdes för diagnos var tillåtna. Allvarligt trauma är ett sår, sår eller fraktur som inte läker;
   2. administrering av levande försvagat vaccin inom 4 veckor före eller planerat under det första studieläkemedlets varaktighet;
   3. medelhög (vuxen) läkemedelsbehandling med antitumörindikationer inom 2 veckor före den första studieläkemedelsbehandlingen;
   4. antineoplastisk terapi (inklusive kemoterapi, strålbehandling, immunterapi, målinriktad terapi, biologisk terapi eller tumörembolisering) inom 4 veckor före den första dosen; För oral fluorouracil och endokrin behandling, läkemedelsabstinens ≤2 veckor; Vid nitrosourea, mitomycin eller monoklonal antikropp, läkemedelsabstinens ≤6 veckor. Om tvättningstiden är otillräcklig på grund av läkemedlets schema eller farmakokinetiska egenskaper, måste det diskuteras med partnern;
6. Patienter med symtom, spridda till inälvor och risk för livshotande komplikationer under en kort tidsperiod, patienter med pleurautgjutning, peritoneal utgjutning och perikardiell utgjutning som genomgick punktering och dränering inom tre veckor före den första administreringen;

7. Försökspersoner med aktiva eller redan existerande autoimmuna sjukdomar (t.ex. systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, autoimmun sköldkörtelsjukdom, multipel skleros, vaskulit, glomerulonefrit, etc.) eller personer med hög risk (t.ex. organ som kräver immuntransplantation) . Emellertid var ämnen med följande villkor tillåtna:

   1. patienter med typ I-diabetes som är stabila på fasta doser av insulin;
   2. autoimmun hypotyreos med endast hormonersättningsterapi;
   3. hudåkommor som inte kräver systemisk behandling (t. eksem, utslag som täcker mindre än 10 % av kroppsytan, psoriasis utan ögonsymtom, etc.);
   4. patienter som har löst astma/allergi hos barn utan ingripande i vuxen ålder;

8. Kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före screening uppfyller något av följande kriterier:

   1. kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) klass Ⅱ eller högre; Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
   2. allvarliga arytmier som kräver medicinsk behandling;
   3. QTcF (Fridericias formel) > 450 ms hos en man eller > 470 ms hos en kvinna, eller närvaron av riskfaktorer för torsdes pointes, såsom hypokalemi, en familjehistoria med långt QT-syndrom eller en familjehistoria med arytmier (t.ex. Wolff-Whites syndrom), enligt bedömningen av utredaren som kliniskt signifikant;
   4. en historia av hjärtinfarkt eller svår/instabil angina inom 6 månader före behandling;
   5. en historia av tromboemboliska händelser av grad ≥3 under de senaste 2 åren eller fått trombolytisk eller antikoagulerande behandling på grund av hög risk för trombos;
9. Patienter med plötslig lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom eller lunginflammation, lungfibros, akut lungsjukdom, etc. som inte kunde kontrolleras efter behandling, förutom lokal interstitiell lunginflammation inducerad av strålbehandling;
10. Okontrollerade systemiska sjukdomar, såsom diabetes (fastande blodsocker ≥13,3 mM), hypertoni (systoliskt blodtryck ≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg), etc.;
11. Har en historia av humant immunbristvirusinfektion eller andra förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar, eller har en historia av organtransplantation eller stamcellstransplantation; Förutom de som inte behöver immunsuppressiv terapi, såsom hornhinnetransplantation;

12. Bevis på aktiv infektion:

    1. Hepatit B (HBsAg-positiv, HBV-DNA≥500IU/ml och onormal leverfunktion);
    2. Hepatit C (HCV-Ab-positiv, HCV-RNA högre än detektionsgränsen för analysmetoden och onormal leverfunktion);
    3. Systemisk användning av anti-infektionsmedel i ≥7 dagar inom 4 veckor före den första dosen eller oförklarlig feber > 38,5°C under screening/före den första dosen (enligt utredarens bedömning kan feber orsakad av cancer inkluderas);
    4. Patienter med aktiv lungtuberkulosinfektion som upptäckts genom medicinsk historia eller CT-undersökning, eller med en historia av aktiv lungtuberkulosinfektion inom 1 år före inskrivning, eller med en historia av aktiv lungtuberkulosinfektion mer än 1 år före inskrivning men utan regelbunden behandling;
13. En bestämd historia av en tidigare neurologisk eller psykisk störning eller en känd historia av missbruk av psykotropa substanser, alkoholmissbruk eller droganvändning;
14. Fick något prövningsläkemedel inom 4 veckor före den första dosen eller inkluderades i en annan klinisk studie (förutom om patienten var inskriven i en observationsstudie, icke-interventionell klinisk studie eller var i uppföljningsperioden för en interventionell klinisk studie; eller mer än 5 halveringstider för den senaste studiemedicinen);
15. Kvinnor som är gravida eller ammar, eller som har ett positivt graviditetstest vid baslinjen;
16. Patienter som av utredaren bedöms vara olämpliga för inkludering i studien.