Sikkerheds- og tolerabilitetsundersøgelse af rekombinant L-IFN adenovirusinjektion hos patienter med tilbagevendende glioblastom (YSCH-01)

Inklusionskriterier:

1.Underskriv frivilligt det informerede samtykke og følg kravene i protokollen; 2,18 år gammel ≤ alder ≤75 år gammel, mand eller kvinde; 3. Forventet overlevelsestid ≥12 uger; 4.KPS-score ≥50 før behandling; 5. Patienter med patologisk og/eller cytologisk bekræftet glioblastom; Efter konventionel stråling og/eller systemisk terapi kom sygdommen tilbage. PETCT/MRI af hovedet inden for 14 dage før screening bekræftede mindst én forstærkningslæsion ≥1 cm i længden.

6. Patienten er kommet sig over de toksiske virkninger af den sidste behandling før den første dosis (CTCAE≤1, bortset fra særlige tilstande som "alopeci" og "pigmentering"), og den tilsvarende AE ​​vurderes af investigator til ikke at være en sikkerhed risiko; 7. Organ- og knoglemarvsfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav:

1. Knoglemarv: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L, blodpladeantal ≥100×10^9/L, hæmoglobin ≥90 g/L og ingen blodplade- eller røde blodlegemetransfusion inden for 14 dage før den første dosis; Ingen blodtransfusion eller biologiske responsregulatorer (såsom granulocytstimulerende vækstfaktor, erytrocytvækstfaktor, interleukin-11 osv.) inden for 14 dage før den første dosis;
2. Leverfunktion: Ingen historie med skrumpelever (Child-Pugh klasse B, C-dekompenseret skrumpelever) Patienter uden levermetastase skulle have serum total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN. Patienter med levermetastaser krævede TBIL ≤1,5×ULN, ALT og AST≤5×ULN;
3. Nyrefunktion: serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/minut (Cockcorft-Gault-formel) Kvalitativt urinprotein ≤1+; Hvis urinprotein kvalitativ ≥2+， 24-timers urinprotein kvantitativ test er påkrævet. Efterforskerne fastslog tilmeldingen i henhold til undersøgelsesresultaterne.
4. Koagulation: protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gange ULN Et internationalt normaliseret forhold (INR) på 1,5×ULN eller mindre og en aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) på 1,5×ULN eller mindre (undtagen for dem, der modtager terapeutiske antikoagulantia); 8. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have taget en serumgraviditetstest med negativt resultat inden for 3 dage før påbegyndelse af studiemedicin og være villige til at bruge et medicinsk godkendt, højeffektivt præventionsmiddel (f.eks. spiral, p-pille eller kondom) under undersøgelse og i 5 måneder efter sidste administration af undersøgelsesmedicin; For mandlige forsøgspersoner, hvis partner var en kvinde i den fødedygtige alder, blev der givet samtykke til at bruge en effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 5 måneder efter den sidste undersøgelsesdosis.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller nuværende historie med andre typer maligne tumorer, bortset fra følgende:

   1. radikalt kutant basalcellecarcinom, overfladisk blærecancer, kutant pladecellecarcinom eller cervixcancer in situ;
   2. anden primær cancer, der er blevet helbredt uden gentagelse inden for 5 år;
2. Kendt allergi over for undersøgelseslægemidlet eller nogen af ​​dets hjælpestoffer eller en historie med uforklarlig alvorlig allergisk reaktion;
3. Eventuelle kontraindikationer for gadolinium kontrastforstærket MRI, såsom personlig brug af en pacemaker, infusionspumpe eller allergi over for MRI kontrastmidler;
4. Eventuelle kontraindikationer til implantation af Ommaya reservoir;

5. Modtog nogen af ​​følgende behandlinger eller medicin før den første undersøgelsesbehandling:

   1. større operation eller større traume inden for 4 uger før det første studielægemiddel. (Større kirurgi defineres som enhver invasiv procedure, der involverer omfattende resektion, eller som kræver åbning af mesothelcellebarrierer (f.eks. pleurarummet, peritoneum, meninges). Imidlertid var biopsier nødvendige for diagnosen tilladt. Alvorligt traume er et sår, sår eller brud, der ikke heler;
   2. administration af levende svækket vaccine inden for 4 uger før eller planlagt til varigheden af ​​det første studielægemiddel;
   3. medium (voksen) lægemiddelbehandling med antitumorindikationer inden for 2 uger før den første undersøgelseslægemiddelbehandling;
   4. antineoplastisk terapi (herunder kemoterapi, strålebehandling, immunterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller tumorembolisering) inden for 4 uger før den første dosis; For oral fluorouracil og endokrin behandling, medikamentabstinens ≤2 uger; I tilfælde af nitrosourea, mitomycin eller monoklonalt antistof, medikamentabstinenser ≤6 uger. Hvis udvaskningstiden er utilstrækkelig på grund af lægemidlets tidsplan eller PK-karakteristika, skal det diskuteres med partneren;
6. Patienter med symptomer, spredt til indvolde og risiko for livstruende komplikationer i løbet af kort tid, patienter med pleural effusion, peritoneal effusion og perikardiel effusion, som gennemgik punktering og dræning inden for tre uger før den første administration;

7. Personer med aktive eller allerede eksisterende autoimmune sygdomme (f.eks. systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, multipel sklerose, vaskulitis, glomerulonefritis osv.) eller personer med høj risiko (f.eks. . Emner med følgende betingelser var dog tilladt:

   1. patienter med type I diabetes, som er stabile på faste doser insulin;
   2. autoimmun hypothyroidisme kun med hormonsubstitutionsterapi;
   3. hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f. eksem, udslæt, der dækker mindre end 10 % af kropsoverfladen, psoriasis uden øjensymptomer osv.);
   4. patienter, der har løst astma/allergi i barndommen uden indgriben i voksenalderen;

8. Kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før screening opfylder et af følgende kriterier:

   1. kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) klasse Ⅱ eller derover; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
   2. alvorlige arytmier, der kræver medicinsk behandling;
   3. QTcF (Fridericias formel) > 450 msek hos en mand eller > 470 msek hos en kvinde, eller tilstedeværelsen af ​​risikofaktorer for torsdes pointes, såsom hypokaliæmi, en familiehistorie med langt QT-syndrom eller en familiehistorie med arytmier (f.eks. Wolff-White syndromet), som vurderet af investigator til at være klinisk signifikant;
   4. en historie med myokardieinfarkt eller svær/ustabil angina inden for 6 måneder før behandling;
   5. en historie med tromboemboliske hændelser af grad ≥3 inden for de seneste 2 år eller modtagelse af trombolytisk eller antikoagulerende behandling på grund af en høj risiko for trombose;
9. Patienter med pludselig lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungebetændelse, lungefibrose, akut lungesygdom osv., som ikke kunne kontrolleres efter behandling, bortset fra lokal interstitiel lungebetændelse induceret ved strålebehandling;
10. Ukontrollerede systemiske sygdomme, såsom diabetes (fastende blodsukker ≥13,3 mM), hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg), etc.;
11. Har en historie med human immundefektvirusinfektion eller andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme, eller har en historie med organtransplantation eller stamcelletransplantation; Bortset fra dem, der ikke kræver immunsuppressiv terapi, såsom hornhindetransplantation;

12. Bevis på aktiv infektion:

    1. Hepatitis B (HBsAg-positiv, HBV-DNA≥500IU/ml og unormal leverfunktion);
    2. Hepatitis C (HCV-Ab positiv, HCV-RNA højere end detektionsgrænsen for analytisk metode og unormal leverfunktion);
    3. Systemisk brug af anti-infektionsmidler i ≥7 dage inden for 4 uger før den første dosis eller uforklarlig feber > 38,5°C under screening/før den første dosis (ifølge investigators vurdering kunne feber forårsaget af kræft være inkluderet);
    4. Patienter med aktiv lungetuberkuloseinfektion påvist ved sygehistorie eller CT-undersøgelse, eller med en historie med aktiv lungetuberkuloseinfektion inden for 1 år før indskrivning, eller med en historie med aktiv lungetuberkuloseinfektion mere end 1 år før indskrivning, men uden regelmæssig behandling;
13. En bestemt historie med en tidligere neurologisk eller mental lidelse eller en kendt historie med psykotropt stofmisbrug, alkoholmisbrug eller stofbrug;
14. Modtog ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den første dosis eller blev optaget i et andet klinisk studie (undtagen hvis patienten var inkluderet i et observationelt, ikke-interventionelt klinisk studie eller var i opfølgningsperioden for et interventionelt klinisk studie; eller mere end 5 halveringstider for den sidste undersøgelsesmedicin);
15. Kvinder, der er gravide eller ammende, eller som har en positiv baseline graviditetstest;
16. Patienter, der af investigator vurderes at være ude af stand til at blive inkluderet i undersøgelsen.