Studie bezpečnosti a snášenlivosti injekčního rekombinantního L-IFN adenoviru u pacientů s recidivujícím glioblastomem (YSCH-01)

Kritéria pro zařazení:

1.Dobrovolně podepište informovaný souhlas a řiďte se požadavky protokolu; 2,18 let ≤ věk ≤ 75 let, muž nebo žena; 3. Očekávaná doba přežití ≥12 týdnů; 4. KPS skóre ≥50 před léčbou; 5. Pacienti s patologicky a/nebo cytologicky potvrzeným glioblastomem; Po konvenčním ozařování a/nebo systémové terapii došlo k recidivě onemocnění. PETCT/MRI hlavy během 14 dnů před screeningem potvrdilo alespoň jednu léze zvýraznění ≥1 cm na délku.

6. Pacient se zotavil z toxických účinků poslední léčby před první dávkou (CTCAE≤1, s výjimkou zvláštních stavů, jako je „alopecie“ a „pigmentace“), a odpovídající AE není zkoušejícím posouzen jako bezpečný. riziko; 7. Úrovně funkce orgánů a kostní dřeně musí splňovat následující požadavky:

1. Kostní dřeň: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l, počet krevních destiček ≥100×10^9/l, hemoglobin ≥90 g/l a žádná transfuze krevních destiček nebo červených krvinek během 14 dnů před první dávka; Žádná krevní transfuze nebo regulátory biologické odpovědi (jako je růstový faktor stimulující granulocyty, růstový faktor erytrocytů, interleukin-11 atd.) během 14 dnů před první dávkou;
2. Funkce jater: Žádná anamnéza cirhózy (dekompenzovaná cirhóza Child-Pugh třídy B, C) Pacienti bez jaterních metastáz museli mít celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferázu (ALT) a aspartát aminotransferáza (AST) ≤2,5xULN. Pacienti s metastázami v játrech vyžadovali TBIL ≤1,5×ULN, ALT a AST≤5×ULN;
3. Renální funkce: sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min (Cockcorft-Gaultův vzorec) Kvalitativní protein v moči ≤1+; Pokud kvalitativní protein v moči ≥2+, je vyžadován 24hodinový kvantitativní test proteinu v moči. Vyšetřovatelé určili zařazení podle výsledků vyšetření.
4. Koagulace: protrombinový čas (PT) ≤1,5krát ULN Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) 1,5×ULN nebo méně a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) 1,5×ULN nebo méně (kromě těch, kteří dostávají terapeutická antikoagulancia); 8. Účastnice ve fertilním věku musí podstoupit sérový těhotenský test s negativním výsledkem do 3 dnů před zahájením studijní léčby a být ochotny používat lékařsky schválenou, vysoce účinnou antikoncepci (např. IUD, antikoncepční pilulku nebo kondom) během studie a po dobu 5 měsíců po posledním podání studijní medikace; U mužů, jejichž partnerkou byla žena v plodném věku, byl udělen souhlas s používáním účinné metody antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 5 měsíců po poslední studijní dávce.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo současná anamnéza jiných typů maligních nádorů, kromě následujících:

   1. radikální kožní bazocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, kožní spinocelulární karcinom nebo karcinom děložního čípku in situ;
   2. druhá primární rakovina, která byla vyléčena bez recidivy během 5 let;
2. Známá alergie na studovaný lék nebo kteroukoli z jeho pomocných látek nebo nevysvětlitelná závažná alergická reakce v anamnéze;
3. Jakékoli kontraindikace MRI s kontrastem gadolinia, jako je osobní použití kardiostimulátoru, infuzní pumpy nebo alergie na kontrastní látky pro MRI;
4. Jakékoli kontraindikace implantace zásobníku Ommaya;

5. Před první léčbou ve studii jste obdržel(a) některou z následujících léčeb nebo léků:

   1. velký chirurgický zákrok nebo velké trauma během 4 týdnů před prvním studovaným lékem. (Velká operace je definována jako jakýkoli invazivní výkon, který zahrnuje rozsáhlou resekci nebo který vyžaduje otevření bariér mezoteliálních buněk (např. pleurální prostor, pobřišnice, meningy). Byly však povoleny biopsie potřebné pro diagnostiku. Těžké trauma je rána, vřed nebo zlomenina, která se nehojí;
   2. podání živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před prvním studovaným lékem nebo plánované po dobu jeho trvání;
   3. střední (dospělí) medikamentózní léčba s protinádorovými indikacemi během 2 týdnů před první léčbou studovaným léčivem;
   4. antineoplastická léčba (včetně chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, cílené terapie, biologické léčby nebo embolizace nádoru) během 4 týdnů před první dávkou; U perorálního fluorouracilu a endokrinní terapie je vysazení léku ≤ 2 týdny; V případě nitrosomočoviny, mitomycinu nebo monoklonální protilátky je vysazení léku ≤6 týdnů. Pokud je doba vymytí nedostatečná kvůli schématu nebo PK charakteristikám léku, je třeba to projednat s partnerem;
6. Pacienti s příznaky, diseminovanými do vnitřností a rizikem život ohrožujících komplikací v krátkém časovém období, pacienti s pleurálním výpotkem, peritoneálním výpotkem a perikardiálním výpotkem, kteří podstoupili punkci a drenáž během tří týdnů před prvním podáním;

7. Subjekty s aktivním nebo již existujícím autoimunitním onemocněním (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulonefritida atd.) nebo osoby s vysokým rizikem (např. příjemci transplantovaných orgánů vyžadující imunosupresivní léčbu) . Byly však povoleny subjekty s následujícími podmínkami:

   1. pacienti s diabetem typu I, kteří jsou stabilní na fixních dávkách inzulínu;
   2. autoimunitní hypotyreóza pouze s hormonální substituční terapií;
   3. kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. ekzémy, vyrážky pokrývající méně než 10 % povrchu těla, lupénka bez očních příznaků atd.);
   4. pacienti, kteří vyléčili dětské astma/alergii bez intervence v dospělosti;

8. Kardiovaskulární onemocnění během 6 měsíců před screeningem splňuje kterékoli z následujících kritérií:

   1. městnavé srdeční selhání s třídou Ⅱ nebo vyšší New York Heart Association (NYHA); Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
   2. závažné arytmie vyžadující lékařské ošetření;
   3. QTcF (Fridericiin vzorec) > 450 ms u muže nebo > 470 ms u ženy nebo přítomnost rizikových faktorů pro torsdes pointes, jako je hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo rodinná anamnéza arytmií (např. Wolff-White syndrom), jak bylo hodnoceno výzkumníkem jako klinicky významné;
   4. anamnéza infarktu myokardu nebo těžké/nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před léčbou;
   5. anamnéza tromboembolických příhod stupně ≥3 během posledních 2 let nebo užívání trombolytické nebo antikoagulační léčby kvůli vysokému riziku trombózy;
9. Pacienti s náhlým plicním onemocněním, intersticiálním onemocněním plic nebo zápalem plic, plicní fibrózou, akutním onemocněním plic atd., které nebylo možné po léčbě zvládnout, s výjimkou lokální intersticiální pneumonie vyvolané radioterapií;
10. Nekontrolovaná systémová onemocnění, jako je diabetes (glykémie nalačno ≥13,3 mM), hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) atd.;
11. mít v anamnéze infekci virem lidské imunodeficience nebo jiná získaná nebo vrozená onemocnění imunodeficience nebo mít v anamnéze transplantaci orgánů nebo transplantaci kmenových buněk; S výjimkou těch, kteří nevyžadují imunosupresivní léčbu, jako je transplantace rohovky;

12. Důkaz aktivní infekce:

    1. Hepatitida B (HBsAg pozitivní, HBV-DNA ≥ 500 IU/ml a abnormální funkce jater);
    2. Hepatitida C (HCV-Ab pozitivní, HCV-RNA vyšší než detekční limit analytické metody a abnormální funkce jater);
    3. Systémové použití protiinfekčních látek po dobu ≥ 7 dnů během 4 týdnů před první dávkou nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během screeningu/před první dávkou (podle úsudku zkoušejícího může být zařazena horečka způsobená rakovinou);
    4. Pacienti s aktivní plicní tuberkulózou zjištěnou lékařskou anamnézou nebo CT vyšetřením, nebo s anamnézou aktivní plicní tuberkulózní infekce během 1 roku před zařazením, nebo s anamnézou aktivní plicní tuberkulózní infekce více než 1 rok před zařazením, ale bez pravidelné léčby;
13. Definitivní anamnéza předchozí neurologické nebo duševní poruchy nebo známá anamnéza zneužívání psychotropních látek, zneužívání alkoholu nebo užívání drog;
14. Dostal jakýkoli hodnocený lék během 4 týdnů před první dávkou nebo byl zařazen do jiné klinické studie (kromě případů, kdy byl pacient zařazen do observační, neintervenční klinické studie nebo byl v období sledování intervenční klinické studie; nebo více než 5 poločasy poslední studované medikace);
15. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo které mají pozitivní výchozí těhotenský test;
16. Pacienti, kteří byli zkoušejícím považováni za nezpůsobilé pro zařazení do studie.