Badanie bezpieczeństwa i tolerancji iniekcji rekombinowanego adenowirusa L-IFN u pacjentów z nawracającym glejakiem (YSCH-01)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisz dobrowolnie świadomą zgodę i postępuj zgodnie z wymogami protokołu; 2,18 lat ≤ wiek ≤75 lat, mężczyzna lub kobieta; 3. Przewidywany czas przeżycia ≥12 tygodni; 4. Wynik KPS ≥50 przed leczeniem; 5. Pacjenci z patologicznie i/lub cytologicznie potwierdzonym glejakiem wielopostaciowym; Po konwencjonalnej radioterapii i/lub leczeniu ogólnoustrojowym choroba nawróciła. Badanie PETCT/MRI głowy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym potwierdziło co najmniej jedną zmianę wzmacniającą o długości ≥1 cm.

6. Pacjent wyzdrowiał po toksycznych skutkach ostatniego leczenia przed podaniem pierwszej dawki (CTCAE≤1, z wyjątkiem szczególnych stanów, takich jak „łysienie” i „pigmentacja”), a badacz ocenia, że ​​odpowiadające mu zdarzenie niepożądane nie jest bezpieczne ryzyko; 7. Poziom funkcji narządów i szpiku kostnego musi spełniać następujące wymagania:

1. Szpik kostny: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l, liczba płytek krwi ≥100×10^9/l, hemoglobina ≥90 g/l, brak przetoczeń płytek krwi lub krwinek czerwonych w ciągu 14 dni przed pierwszym dawka; Brak transfuzji krwi lub regulatorów odpowiedzi biologicznej (takich jak czynnik wzrostu stymulujący granulocyty, czynnik wzrostu erytrocytów, interleukina-11 itp.) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką;
2. Czynność wątroby: brak marskości wątroby w wywiadzie (niewyrównana marskość wątroby klasy B, C wg Childa-Pugha) Od pacjentów bez przerzutów do wątroby wymagane było stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i asparaginian aminotransferaza (AST) ≤2,5 × GGN. Pacjenci z przerzutami do wątroby wymagali TBIL ≤1,5×GGN, ALT i AST≤5×GGN;
3. Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min (wzór Cockcorfta-Gaulta) Jakościowe białko w moczu ≤1+; Jeśli jakość białka w moczu ≥2+, wymagany jest 24-godzinny test ilościowy białka w moczu. Badacze ustalili rekrutację na podstawie wyników egzaminów.
4. Koagulacja: czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​razy GGN Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie większy niż 1,5 × GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) nie większy niż 1,5 × GGN (z wyjątkiem osób otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe); 8. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wykonać test ciążowy z surowicy z wynikiem ujemnym w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku i wyrazić wolę stosowania zatwierdzonego medycznie, wysoce skutecznego środka antykoncepcyjnego (np. wkładki domacicznej, pigułki antykoncepcyjnej lub prezerwatywy) podczas badania badania i przez 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku; W przypadku mężczyzn, których partnerką była kobieta w wieku rozrodczym, wyrażono zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie trwania badania i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanej.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza lub obecna historia innych typów nowotworów złośliwych, z wyjątkiem następujących:

   1. radykalny rak podstawnokomórkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ;
   2. drugi pierwotny rak wyleczony bez nawrotu w ciągu 5 lat;
2. Znana alergia na badany lek lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych lub historia niewyjaśnionej ciężkiej reakcji alergicznej;
3. Wszelkie przeciwwskazania do MRI ze wzmocnieniem kontrastowym gadolinem, takie jak osobiste użycie rozrusznika serca, pompy infuzyjnej lub alergia na środki kontrastowe MRI;
4. Jakiekolwiek przeciwwskazania do implantacji zbiornika Ommaya;

5. Otrzymał którykolwiek z następujących zabiegów lub leków przed pierwszym badanym lekiem:

   1. poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badanym lekiem. (Poważny zabieg chirurgiczny jest definiowany jako każdy zabieg inwazyjny, który obejmuje rozległą resekcję lub wymaga otwarcia barier komórek mezotelialnych (np. jamy opłucnej, otrzewnej, opon mózgowych). Dozwolone były jednak biopsje potrzebne do postawienia diagnozy. Ciężki uraz to rana, wrzód lub złamanie, które się nie goi;
   2. podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed lub planowanym na czas trwania pierwszego badanego leku;
   3. leczenie średnim (dorosłym) lekiem ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszym leczeniem badanym lekiem;
   4. leczenie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna lub embolizacja guza) w okresie 4 tygodni przed pierwszą dawką; W przypadku doustnego fluorouracylu i terapii hormonalnej odstawienie leku ≤2 tygodnie; W przypadku nitrozomocznika, mitomycyny lub przeciwciała monoklonalnego odstawienie leku ≤6 tygodni. Jeśli czas wypłukiwania jest niewystarczający ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne leku, należy to omówić z partnerem;
6. Pacjenci z objawami rozsianymi do wnętrzności i zagrożeni powikłaniami zagrażającymi życiu w krótkim czasie, pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wysiękiem otrzewnowym i wysiękiem osierdziowym, u których wykonano punkcję i drenaż w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem;

7. Osoby z aktywnymi lub istniejącymi wcześniej chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, autoimmunologiczna choroba tarczycy, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, zapalenie kłębuszków nerkowych itp.) lub z grupy wysokiego ryzyka (np. biorcy narządów wymagający leczenia immunosupresyjnego) . Dozwolone były jednak osoby spełniające następujące warunki:

   1. pacjenci z cukrzycą typu I, którzy są stabilni przy stałych dawkach insuliny;
   2. autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy tylko z hormonalną terapią zastępczą;
   3. stany skórne nie wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. egzema, wysypki obejmujące mniej niż 10% powierzchni ciała, łuszczyca bez objawów ocznych itp.);
   4. pacjenci, u których ustąpiła astma/alergia dziecięca bez interwencji w wieku dorosłym;

8. Choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

   1. zastoinowa niewydolność serca z klasą Ⅱ lub ​​wyższą według New York Heart Association (NYHA); Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
   2. ciężkie arytmie wymagające leczenia;
   3. QTcF (wzór Fridericii) > 450 ms u mężczyzny lub > 470 ms u kobiety lub obecność czynników ryzyka torsdes pointes, takich jak hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub arytmie w wywiadzie rodzinnym (np. zespół Wolffa-White'a), w ocenie badacza jako istotne klinicznie;
   4. przebyty zawał mięśnia sercowego lub ciężka/niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia;
   5. wywiad zakrzepowo-zatorowy stopnia ≥3 w ciągu ostatnich 2 lat lub leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe z powodu wysokiego ryzyka zakrzepicy;
9. Pacjenci z nagłą chorobą płuc, śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc, zwłóknieniem płuc, ostrą chorobą płuc itp., których nie można było opanować po leczeniu, z wyjątkiem miejscowego śródmiąższowego zapalenia płuc wywołanego radioterapią;
10. Niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak cukrzyca (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥13,3 mM), nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) itp.;
11. Mają historię infekcji ludzkim wirusem niedoboru odporności lub innych nabytych lub wrodzonych chorób niedoboru odporności, lub mają historię przeszczepu narządu lub przeszczepu komórek macierzystych; Z wyjątkiem tych, którzy nie wymagają terapii immunosupresyjnej, takiej jak przeszczep rogówki;

12. Dowód aktywnej infekcji:

    1. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni, HBV-DNA≥500IU/ml i nieprawidłowa czynność wątroby);
    2. Wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV-Ab dodatni, HCV-RNA powyżej granicy wykrywalności metody analitycznej i nieprawidłowa czynność wątroby);
    3. Ogólnoustrojowe stosowanie leków przeciwinfekcyjnych przez ≥7 dni w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C podczas badania przesiewowego/przed pierwszą dawką (w ocenie badacza można było wpisać gorączkę spowodowaną chorobą nowotworową);
    4. Pacjenci z czynnym zakażeniem gruźlicą płuc wykrytym w wywiadzie lub badaniu tomograficznym lub z wywiadem czynnego zakażenia gruźlicą płuc w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania lub z wywiadem czynnego zakażenia gruźlicą płuc w okresie dłuższym niż 1 rok przed włączeniem do badania, ale bez regularnego leczenia;
13. Wyraźna historia wcześniejszych zaburzeń neurologicznych lub psychicznych lub znana historia nadużywania substancji psychotropowych, nadużywania alkoholu lub używania narkotyków;
14. Otrzymał jakikolwiek badany lek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub został włączony do innego badania klinicznego (z wyjątkiem sytuacji, gdy pacjent był włączony do obserwacyjnego, nieinterwencyjnego badania klinicznego lub był w okresie obserwacji interwencyjnego badania klinicznego; lub więcej niż 5 okresy półtrwania ostatniego badanego leku);
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub z dodatnim wyjściowym testem ciążowym;
16. Pacjenci uznani przez badacza za niekwalifikujących się do włączenia do badania.