Estudo de segurança e tolerabilidade da injeção de adenovírus L-IFN recombinante em pacientes com glioblastoma recorrente (YSCH-01)

Critério de inclusão:

1.Assine voluntariamente o consentimento informado e siga os requisitos do protocolo; 2,18 anos ≤ idade ≤75 anos, masculino ou feminino; 3. Tempo de sobrevida esperado ≥12 semanas; 4. Pontuação KPS ≥50 antes do tratamento; 5. Pacientes com glioblastoma confirmado patologicamente e/ou citologicamente; Após a radiação convencional e/ou terapia sistêmica, a doença voltou. PETCT/MRI da cabeça dentro de 14 dias antes da triagem confirmou pelo menos uma lesão de realce ≥1 cm de comprimento.

6. O paciente se recuperou dos efeitos tóxicos do último tratamento antes da primeira dose (CTCAE≤1, exceto para condições especiais como "alopecia" e "pigmentação"), e o EA correspondente é julgado pelo investigador como não sendo um risco risco; 7. Os níveis de função dos órgãos e da medula óssea devem atender aos seguintes requisitos:

1. Medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L, contagem de plaquetas ≥100×10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L e nenhuma transfusão de plaquetas ou glóbulos vermelhos dentro de 14 dias antes da primeira dose; Sem transfusão de sangue ou reguladores de resposta biológica (como fator de crescimento estimulante de granulócitos, fator de crescimento de eritrócitos, interleucina-11, etc.) dentro de 14 dias antes da primeira dose;
2. Função hepática: Sem história de cirrose (Child-Pugh classe B, cirrose descompensada C) Os pacientes sem metástase hepática deveriam ter bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN. Pacientes com metástase hepática necessitaram de TBIL ≤1,5×LSN, ALT e AST≤5×LSN;
3. Função renal: creatinina sérica ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥50 ml/minuto (fórmula de Cockcorft-Gault) Proteína urinária qualitativa ≤1+; Se a proteína urinária qualitativa ≥2+, teste quantitativo de proteína urinária de 24 horas é necessário. Os investigadores determinaram a inscrição de acordo com os resultados do exame.
4. Coagulação: tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes LSN Uma razão normalizada internacional (INR) de 1,5 × LSN ou menos e um tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) de 1,5 × LSN ou menos (exceto para aqueles que recebem anticoagulantes terapêuticos); 8. As participantes do sexo feminino em idade fértil devem ter feito um teste de gravidez sérico com resultado negativo dentro de 3 dias antes de iniciar a medicação do estudo e estar dispostas a usar um contraceptivo altamente eficaz medicamente aprovado (por exemplo, DIU, pílula anticoncepcional ou preservativo) durante o estudo e por 5 meses após a última administração da medicação do estudo; Para indivíduos do sexo masculino cujo parceiro era uma mulher em idade reprodutiva, foi dado consentimento para usar um método eficaz de contracepção durante o estudo e por 5 meses após a última dose do estudo.

Critério de exclusão:

1. História anterior ou atual de outros tipos de tumores malignos, exceto os seguintes:

   1. carcinoma basocelular cutâneo radical, câncer de bexiga superficial, carcinoma espinocelular cutâneo ou câncer cervical in situ;
   2. segundo câncer primário curado sem recorrência em 5 anos;
2. Alergia conhecida ao medicamento do estudo ou a qualquer um de seus excipientes, ou história de reação alérgica grave inexplicável;
3. Quaisquer contraindicações para RM com contraste de gadolínio, como uso pessoal de marca-passo, bomba de infusão ou alergia a meios de contraste para RM;
4. Quaisquer contra-indicações à implantação do reservatório Ommaya;

5. Recebeu qualquer um dos seguintes tratamentos ou medicamentos antes do primeiro tratamento do estudo:

   1. cirurgia de grande porte ou trauma maior dentro de 4 semanas antes do primeiro medicamento do estudo. (Cirurgia de grande porte é definida como qualquer procedimento invasivo que envolva ressecção extensa ou que requeira a abertura das barreiras das células mesoteliais (por exemplo, espaço pleural, peritônio, meninges). No entanto, as biópsias necessárias para o diagnóstico foram permitidas. Trauma grave é uma ferida, úlcera ou fratura que não cicatriza;
   2. administração de vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes ou planejada para a duração do primeiro medicamento do estudo;
   3. tratamento medicamentoso médio (adulto) com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento medicamentoso do estudo;
   4. terapia antineoplásica (incluindo quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia direcionada, terapia biológica ou embolização tumoral) dentro de 4 semanas antes da primeira dose; Para fluorouracil oral e terapia endócrina, suspensão do medicamento ≤2 semanas; No caso de nitrosouréia, mitomicina ou anticorpo monoclonal, suspensão da droga ≤6 semanas. Se o tempo de washout for insuficiente devido ao cronograma ou às características farmacocinéticas do medicamento, isso precisa ser discutido com o parceiro;
6. Pacientes com sintomas, disseminados para vísceras e com risco de complicações com risco de vida em um curto período de tempo, pacientes com derrame pleural, derrame peritoneal e derrame pericárdico que foram submetidos a punção e drenagem dentro de três semanas antes da primeira administração;

7. Indivíduos com doenças autoimunes ativas ou preexistentes (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla, vasculite, glomerulonefrite etc.) . No entanto, indivíduos com as seguintes condições foram permitidos:

   1. pacientes com diabetes tipo I estáveis ​​com doses fixas de insulina;
   2. hipotireoidismo autoimune apenas com terapia de reposição hormonal;
   3. condições da pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, eczema, erupções cutâneas cobrindo menos de 10% da superfície do corpo, psoríase sem sintomas oculares, etc.);
   4. pacientes que resolveram asma/alergia na infância sem intervenção na idade adulta;

8. A doença cardiovascular dentro de 6 meses antes da triagem atende a qualquer um dos seguintes critérios:

   1. insuficiência cardíaca congestiva com classe Ⅱ ou superior da New York Heart Association (NYHA); Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
   2. arritmias graves que requerem tratamento médico;
   3. QTcF (fórmula de Fridericia) > 450 ms em um homem ou > 470 ms em uma mulher, ou a presença de fatores de risco para torsdes pointes, como hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo ou história familiar de arritmias (por exemplo, a síndrome de Wolff-White), conforme julgado pelo investigador como clinicamente significativo;
   4. história de infarto do miocárdio ou angina grave/instável 6 meses antes do tratamento;
   5. uma história de eventos tromboembólicos de grau ≥3 nos últimos 2 anos ou recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante devido a um alto risco de trombose;
9. Pacientes com doença pulmonar súbita, doença pulmonar intersticial ou pneumonia, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, etc. que não puderam ser controladas após o tratamento, exceto pneumonia intersticial local induzida por radioterapia;
10. Doenças sistêmicas não controladas, como diabetes (glicemia de jejum ≥13,3mM), hipertensão (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg), etc.;
11. Ter histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congênitas, ou ter histórico de transplante de órgãos ou transplante de células-tronco; Exceto aqueles que não necessitam de terapia imunossupressora, como transplante de córnea;

12. Evidência de infecção ativa:

    1. Hepatite B (HBsAg positivo, HBV-DNA≥500UI/ml e função hepática anormal);
    2. Hepatite C (HCV-Ab positivo, HCV-RNA superior ao limite de detecção do método analítico e função hepática anormal);
    3. Uso sistêmico de agentes anti-infecciosos por ≥7 dias dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou febre inexplicada > 38,5°C durante a triagem/antes da primeira dose (de acordo com o julgamento do investigador, febre causada por câncer pode ser registrada);
    4. Pacientes com infecção por tuberculose pulmonar ativa detectada por histórico médico ou exame de TC, ou com história de infecção por tuberculose pulmonar ativa dentro de 1 ano antes da inscrição, ou com história de infecção por tuberculose pulmonar ativa mais de 1 ano antes da inscrição, mas sem tratamento regular;
13. Uma história definida de um distúrbio neurológico ou mental anterior ou uma história conhecida de abuso de substâncias psicotrópicas, abuso de álcool ou uso de drogas;
14. Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou foi incluído em outro estudo clínico (exceto se o paciente foi incluído em um estudo clínico observacional não intervencional ou estava no período de acompanhamento de um estudo clínico intervencional; ou mais de 5 meias-vidas da última medicação do estudo);
15. Mulheres grávidas ou lactantes, ou que tenham um teste de gravidez inicial positivo;
16. Pacientes considerados pelo investigador como inelegíveis para inclusão no estudo.